Stratégie innovante pour la catalyse asymétrique à base d’ADN – D-CYSIV

Dans ce projet multidisciplinaire, nous cherchons à profiter de la structure tridimensionnelle des acides nucléiques pour créer un environnement chiral autour d'un complexe métallique actif et fournir de nouveaux outils dans le domaine de la catalyse asymétrique. Pour réaliser pleinement ce projet, nous allons 1) développer de nouveaux systèmes d'ancrage capables de changer le microenvironnement fourni par les modes d'ancrage existants, 2) synthétiser des systèmes catalytiques innovants et durables, faciles à manipuler et avec une large portée, 3) développer des catalyseurs d'ADN recyclables et 4 ) Effectuer des synthèses multi-étapes ordonnées en changeant la toplogie de l'ADN.
La première partie du projet, qui implique la synthèse et l'évaluation catalytique d'une nouvelle stratégie d'ancrage, sera effectuée chez au sein de l'équipe du Dr Arseniyadis. L'évaluation de l'affinité de ces nouveaux ligands utilisant des séquences spécifiques de AT et GC sera effectuée à l'Université Montpellier 2 par Pr Smietana et son équipe.

Enfin, la troisième et probablement la partie la plus difficile du projet sera de commander des synthèses multi-étapes en utilisant une stratégie de compartimentalisation et d’appliquer pour la première fois une catalyse asymétrique à base d'ADN à la synthèse d'un produit naturel structurellement complexe. Cette tâche sera gérée conjointement par les trois équipes. Par conséquent, l'équipe Smietana qui conçoit et synthétise des oligonucléotides spécifiques capables d'interagir avec différents systèmes catalytiques grâce à différentes stratégies d'ancrage, l'équipe Arseniyadis qui développera de nouveaux processus multi-catalytiques, tandis que l'équipe Poupon les appliquera à la synthèse biomimétique de divers produits naturels.

Conformément à notre plan de travail, le début du projet a consisté à synthétiser une nouvelle famille de ligands dérivés du Hoechst 33258, connus pour se lier fermement au petit sillon de l’ADN (Jalon 1). De nombreux dérivés, comportant à la fois le noyau de type Hoechst 33258 et une partie susceptible de chélater du Cu(II), ont donc été synthétisés et l’analyse des données spectroscopiques couplée aux résultats obtenus en catalyse ont pu aboutir à une corrélation entre la force de l’interaction entre ces ligands et l’ADN et l’énantiosélectivité. De plus, une étude comparative a démontré que ces dérivés sont hautement sélectifs pour l’enchainement de bases AATT, offrant pour la première fois une réelle possibilité de compartimentation en catalyse hybride à l’ADN.
Par ailleurs nous avons également exploré la diversité structurale proposée par l’ARN et nous avons pu montrer pour la première fois que les différentes méthodologies de catalyse développées jusqu’alors avec l’ADN lui sont parfaitement applicables permettant ainsi d’envisager une extension notable du domaine de la catalyse à base d’acides nucléiques.

Par ailleurs, plusieurs études sont en cours afin de déterminer les paramètres structuraux gouvernant la stéréoselectivité des réactions catalysée par l’ADN.

Dans les mois à venir, outre la fin de l’étude des paramètres structuraux, nos travaux vont se concentrer principalement sur le développement de nouvelles réactions catalysées par l’ADN et en particulier sur des réactions de cycloadditions et d’électrocyclisation (jalon 3a et 3b). Ces nouvelles réactions nous permettrons par la suite d’aborder la dernière partie de ce projet qui consistera à appliquer ces différents outils à la synthèse de molécules naturelles. Des stratégies bio-inspirées mimant les voies de biosynthèse seront particulièrement recherchées.

1. N. Duchemin, E. Benedetti, L. Bethge, S. Vonhoff, S. Klussmann, J-J. Vasseur, J. Cossy, M. Smietana,* S. Arseniyadis*
Expanding Biohybrid-mediated Asymmetric Catalysis into the Realm of RNA,
Chemical Communications, 2016, 52, 8604
2. K. Amirbekyan, N. Duchemin, E. Benedetti, R. Joseph, A. Colon, S. A. Markarian, L. Bethge, S. Vonhoff, S. Klussmann, J. Cossy, J.-J. Vasseur, S. Arseniyadis,* M. Smietana,*
Design, Synthesis and Binding Affinity Evaluation of New Hoechst 33258 Derivatives for the Development of Sequence-specific Catalysts for DNA-based Asymmetric Catalysis,
ACS Catalysis, 2016, 6, 3096.
3. N. Duchemin, I. Heath-Apostolopoulos, M. Smietana*, S. Arseniyadis,*
A decade of DNA-hybrid catalysis: from innovation to comprehension.
Organic and Biomolecular Chemistry, 2017 (in Press)
4. S. Arseniyadis,* N. Duchemin, I. Heath-Apostolopoulos, M. Smietana*
Catalyse asymétrique innovante à base d’ADN
l’Actualité Chimique 2017, 417, 17.

La catalyse asymétrique à base d'ADN nécessite de pouvoir effectuer une réaction à proximité de la double hélice elle-même détenant l’information chirale qui sera transmise au complexe activé. Par analogie avec les métalloenzymes hybrides, la catalyse à base d’ADN requiert l’utilisation de ligands achiraux ancrés dans l’ADN suivant un mode covalent, non-covalent ou datif. Bien que développé depuis quelques années, de nombreux défis restent à relever dans ce domaine. En premier lieu, les réactions doivent être réalisées dans des milieux aqueux en raison de la faible solubilité et stabilité de l'ADN dans les solvants organiques usuels, limitant ainsi le nombre et le type de réactions qui peuvent être envisagées. Deuxièmement, afin d'éviter la dénaturation de l'ADN il est nécessaire de maîtriser les températures de réactions et, corolaire aux solvants aqueux, d’éviter des températures proches du point de congélation de l’eau. Troisièmement, toutes les stratégies signalées à ce jour impliquant d'autres métaux que le cuivre nécessitent des transformations post-synthétiques. Enfin, un cloisonnement permettant des processus multi-catalytiques monotopes n'a jamais réalisé jusqu’à présent.
L'utilisation de ligands spécifiques ayant des modes d’ancrages définis nous permettra de comprendre les principaux mécanismes responsables de l’énantiosélectivité et permettra la réalisation de réactions en cascade programmables.
Dans ce projet multidisciplinaire, nous souhaitons profiter de la structure tridimensionnelle des acides nucléiques pour créer un environnement chiral autour d'un catalyseur métallique activé. Par ailleurs, afin d’exploiter pleinement le potentiel de la catalyse asymétrique à base d'ADN et traduire la chiralité des séquences d'acides nucléiques au niveau moléculaire, nous devrons développer des stratégies de synthèse et de codage supérieures à celles utilisées jusqu’à présent. Dans cet objectif, nous ambitionnons de 1) développer de nouveaux systèmes d’ancrages spécifiques capables de changer le microenvironnement réactionnel 2) de développer des systèmes catalytiques novateurs et éco-compatibles afin d’augmenter significativement le champ d'application de la catalyse à base d’ADN, 3) d’effectuer des synthèses multi-étapes monotopes par un changement topologique de l'ADN et 4) d’appliquer pour la première fois la catalyse asymétrique à base d'ADN à la synthèse de produits naturels complexes. Ainsi, en affinant les motifs structuraux de l’ADN ainsi que les différents modes d'ancrage, nous nous proposons de développer des nouveaux biocatalyseurs dérivés d'ADN capables de réaliser plusieurs transformations synthétiques en un seul pot avec des niveaux élevés d’énantiosélectivité. Notre approche est modulaire, et à ce titre pourra combiner différentes topologies programmables. Ces assemblages supramoléculaires permettront en outre des études d'optimisation rapides. Enfin, dans un contexte international très compétitif, la collaboration entre trois équipes françaises très complémentaires est un atout considérable pour démocratiser la catalyse à base d’ADN en synthèse organique et en synthèse totale.