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Catalyse duale combinant la photocatalyse et l’activation de liaisons C-H : nouvelle approche vers la formation de centres quaternaires stéréogènes. – 2al-VisPhot-CH

Catalyse duale combinant la photocatalyse et l’activation de liaisons C-H : nouvelle approche vers la formation de centres quaternaires stéréogènes

Les couplages C-C sont des transformations de plus haute importance, permettant de construire de molécules complexes à partir de composés simples. Cependant, ils nécessitent souvent des conditions réactionnelles drastiques. Ainsi, nous proposons de développer une nouvelle approche via la catalyse duale, visant l’activation sélective de chacun de deux partenaires de couplage, via la catalyse organométallique et la photocatalyse, afin de réaliser les couplages souhaités dans des conditions douces.

Alkylation douces, eco-compatibles et stéréosélectives

Le développement de transformations conceptuellement nouvelles et plus éco-compatibles, la synthèse de nouvelles molécules complexes, inaccessibles via des voies de synthèse classique, et la conception de systèmes catalytiques originaux sont des défis urgents pour la recherche fondamentale en chimie organique. L’objectif de ce projet est de répondre à ces besoins en mettant en place de nouveaux systèmes catalytiques synergiques impliquant, à la fois, l’activation de liaisons C-H et la photocatalyse par la lumière visible. Ces nouveaux systèmes catalytiques devraient alors permettre de réaliser des transformations difficiles mais de plus haute importance, tels que les couplages C(sp2)-C(sp3) et C(sp3)-C(sp3). Ainsi, les catalyseurs organométalliques seront utilisés pour activer la liaisons C(sp2)-H ou C(sp3)-H d’un partenaire de couplage en formant des intermédiaires métallacycliques susceptibles d’intercepter des radicaux aliphatiques encombrés, générés via la photoactivation. Une telle double activation, sélective pour chacun des partenaires de couplages, devrait permettre de réaliser ces couplages dans des conditions particulièrement douces, avec l’objectif final de réaliser cette transformation de façon stéréosélective. Ainsi, des molécules chirales à haute valeur ajoutée, portant un motif centre stéréogène quaternaire, pourraient être obtenues. Dans ce cadre des transformations diastéréosélectives (auxiliaire chiral préinstallé sur le substrat en tant que groupement directeur) et énantiosélectives (utilisation de ligands chiraux pour l’activation de liaisons C-H) seront explorées. <br />De plus, une synthèse de nouveaux photocatalyseurs à base de Cu sera envisagée, en tant qu'alternative à des complexes d'Ir et de Ru.

Au cours de ce projet nous souhaitons développer des réactions d’alkylation de substrats simples, non préfonctionnalisés, via l’activation de liaisons C-H. Afin d’atteindre cet objectif nous allons utiliser un catalyseur organométallique pour activer un partenaire de couplage et former des intermédiaires métallacycliques. En parallèle, le deuxième partenaire de couplage aliphatique serait converti en espèces radicalaires hautement réactifs via l’activation photocatalytique sous irradiation par lumière visible. Cette stratégie sera employée pour mettre en place, dans un premier temps, les réactions de couplage C(sp2)-C(sp3) (substrats aromatiques pour l’activation C-H), puis de couplages C(sp3)-C(sp3). Ces transformations inédites seront ensuite réalisées de façon stéréosélective, afin d’accéder à des molécules chirales, comportant notamment un centre stéréogène quaternaire. Afin de mettre en place un tel système catalytique complexe, nous avons, dans un premier temps, déterminé des partenaires de couplage potentiels. Il faut en effet que les deux cycles catalytiques soient compatibles et réactifs dans des conditions réactionnelles proches. L’étude bibliographique nous a permis alors de déterminer un certain nombre de substrats susceptible de subir une métallation (activation de liaisons C-H) à température ambiante et dans des conditions réactionnelles potentiellement compatibles avec la photocatalyse. Initialement les réactions permettant la formation de liaisons C-C non-stéréosélectives seront réalisées, en utilisation Pd en tant que catalyseur de la C-H puis les transformations apparentées stéréosélectives seront étudiées. Deux approches sont alors proposées : les réactions diastéréosélectives impliquant l’utilisation de groupements directeurs chiraux et les réaction énantiosélectives (intermédiaire métallacyclique chiral formé en présence d’un ligand énantiomériquement pur).

Le projet ci-présent prévoit la participation d’un doctorant. Cet étudiant a été embauché en octobre 2016 et est ainsi présent au laboratoire depuis 8 mois seulement.
Le travail sur le projet a commencé par une étude bibliographique approfondie afin de choisir les réactions d’activation C-H et de photocatalyse s’effectuant dans des conditions relativement proches (température ambiant, choix du solvant, additifs, etc.). Ainsi, nous avons sélectionné des substrats pour la C-H (benzamides, hydrazines, sulfoxides) et les précurseurs des radicaux aliphatiques (trifluoroborates, silicates, acides carboxyliques, éthers) et des systèmes catalytiques duales qui devraient permettre la mise en place des réactions attendues.
Notre travail expérimental a débuté par la synthèse de substrats pour l’activation C-H ainsi que de photocatalyseurs à base d’Ir et de Ru. Ensuite, de nombreux tests de couplage C-C prévus ont été réalisés. Malheureusement pour le moment, cette étude, basée principalement sur l’utilisation du Pd en tant que le catalyseur de la C-H, s’est montrée infructueuse. Cependant, au cours de ces travaux nous avons réalisé une fonctionnalisation sélective de 8-amidoquinoline en position 5. L’optimisation des conditions réactionnelles a ensuite permis de découvrir que cette transformation ne nécessite ni la présence d’un métal de transition (catalyseur de l’activation C-H) ni d’un photocatalyseur et qu’une simple activation par la lumière visible est suffisante. Ainsi, une réaction inédite de perfluoroalkylation de quinolines en position 5 ou 8 a pu être mise en place. Remarquablement, cette transformation respecte des principes de la chimie verte (fonctionnalisation d’une liaison C-H, pas de catalyseur, K2CO3 en tant qu’additif unique, acétone comme solvant, température ambiante) et est compatible avec un large panel de dérivés de quinolines permettant d’accéder à des molécules hétérocycliques inédites à fort potentiel.

Les perspectives de ce projet s’articulent autour de plusieurs axes.
1) Poursuite de nos essais concernant la catalyse duale combinant l’activation de liaisons C-H et la photocatalyse ; design de nouveaux substrats particulièrement réactifs pour favoriser l’activation C-H très rapide.
2) Design de réactions diastéréosélectives de la catalyse duale mais impliquant, cette fois-ci, la catalyse au nickel et la photocatalyse. En effet depuis 2015 la catalyse duale combinant les couplages au Ni et la photocatalyse ont suscité un intérêt majeur de la communauté scientifique. Cependant, une version stéréosélective de telles réactions est quasiment inédite. Ainsi, nous envisageons d’utiliser cette approche pour construire les molécules chirales prévues dans le projet.
3) Développement d’autres réactions de fonctionnalisation de quinolines via la photocatalyse. En particulier nous envisageons d’utiliser l’activation par la photoirradiation pour introduire un groupement coordinant sur les composés hétérocycliques (quinolines, isoquinolines), puis valoriser ce nouveau motif en l’utilisant en tant que groupement directeur pour mettre en place des réactions d’activation C-H dans différentes positions de l’hétérocycle.

«Regiodivergent Visible Light Induced C-H Functionalization of Quinolines at C-5 and C-8 under Metal-, Photosensitizer- and Oxidant-Free Conditions«, P. B. Arockiam, L. Guillemard, J. Wencel-Delord, Adv. Synth. Catal. 2017, doi.: 10.1002/adsc.201700471

Le développement de transformations inédites et plus éco-compatibles, la construction de molécules difficilement accessibles par des méthodes de synthèse classiques, l’élaboration de nouveaux systèmes catalytiques : voici quelques attentes urgents par rapport à la chimie organique. En particulier la réalisation de réactions d’alkylation de motifs aliphatiques hautement encombrés, avec, idéalement, une création simultanée de centres stéréogènes, reste un véritable défi. Le but du projet 2al-VisPhit-CH est de répondre à ces attentes en faisant appel à une catalyse duale combinant deux domaines modernes de la chimie : la fonctionnalisation de liaisons C-H et la photocatalyse. La fonctionnalisation directe s’est imposée, au cours de ces dernières années, en tant que la méthode de choix pour créer, à partir de liaisons C-H latentes des substrats non-prefonctionnalisés, des liaisons C-C et C-X. Cependant, la fonctionnalisation des liaisons C-H aliphatiques, via ce type de catalyse, reste généralement plus difficile, en particulier lorsque sont concernées des positions aliphatiques fortement encombrées. Parallèlement, la photocatalyse en présence de la lumière visible est apparue récemment comme une excellente méthode pour générer des espèces aliphatiques encombrées hautement réactives. Ainsi, l’ambition de 2al-VisPhot-CH est de combiner ces deux modes d’activation complémentaires dans un système catalytique dual, afin de mettre en place de couplages sp2-sp3 et sp3-sp3. Lors de ces réactions permettant la formation de liaisons C-C, un partenaire non-prefonctionnalisés, aromatique ou aliphatique, sera activé par une insertion du métal dans la liaison C-H, pendant que l’espèce aliphatique radicalaire sera générée via la photocatalyse. L’action de ces deux cycles catalytiques sera combinée lors de l’interception du radical par un intermédiaire métallacyclique.

Notre travail expérimental débutera par la mise en place de couplages entre les substrats aromatiques d’activation de liaisons C-H, portant un groupement directeur (GD) modulable, et des précurseurs radicalaires aliphatiques. Par la suite, les couplages plus ambitieux sp3-sp3 seront réalisés en utilisant des substrats aliphatiques pour l’étape d’activation C-H. Ces études préliminaires serviront ensuite de base pour mettre en place des couplages asymétriques. En effet, l’utilisation de la catalyse duale, particulièrement adaptée à l’activation spécifique de chacun des partenaires de couplage, devrait permettre de réaliser les transformations souhaitées dans des conditions particulièrement douces ouvrant ainsi une voie vers le contrôle efficace de la chiralité. Afin de réaliser de tels couplages stéréoselectives, aussi bien les réactions diastéréo- qu’énatioselectives seront étudiées. Notre but ultime est d’appliquer cette stratégie pour accéder à des molécules comportant un centre quaternaire stéréogène. Il est important de souligner que si un tel objectif ambitieux peut être raisonnablement envisagé, c’est grâce à la génération des espèces aliphatiques tertiaires hautement réactives, difficilement accessible via la catalyse par des métaux de transitions, en utilisant une approche radicalaire.

Un volet complémentaire de ce projet sera dédié à la conception, à la synthèse, à la caractérisation et à l’évaluation de complexes photoactifs inédits. En s’inspirant de travaux récents montrant que les complexes de Cu peuvent avantageusement remplacer des photosensibilisateurs à base de Ru et Ir, nos efforts vont portés sur la préparation de chromophores originaux à base de ce métal peu onéreux. Ainsi, les complexes de Cu(I) portant les ligands N,N tels que dérivés de 4,5-diazafluoren-9-one, bicarbazoles ou encore amino-carbazoles semblent être particulièrement prometteurs. Il est important de souligner que le succès de ces travaux pourrait avoir un impact global allant bien au delà de ce projet, permettant des avances majeures dans le domaine de la photocatalyse par la lumière visible.

Coordinateur du projet

Madame Joanna Wencel-delord (Laboratoire de Chimie Moléculaire)

L'auteur de ce résumé est le coordinateur du projet, qui est responsable du contenu de ce résumé. L'ANR décline par conséquent toute responsabilité quant à son contenu.

Partenaire

UMR 7509 Laboratoire de Chimie Moléculaire

Aide de l'ANR 174 000 euros
Début et durée du projet scientifique : octobre 2015 - 48 Mois

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