Sucres Nucléophiles, Nouveaux Partenaires dans les Couplages métallocatalysés – CarNuCat

Le couplage de Buchwald-Hartwig-Migita (BHM) est devenu un de couplage les plus incontournable dans la création de la liaison C-hétéroatom (S, N, O, P ..etc). Cette réaction a été utilisé dans la synthèse de plusieurs molécules biologiquement actives et a été transposée à l’échelle industrielle pour la synthèse de principes actifs. En revanche, l’utilisation des entités sucres dans ce type de couplage n’a jamais été rapportée.
Par ailleurs, les processus de CH activation sont devenus une alternative synthétique très étudiée. Dans ce cadre, très peux d'études rapportent la CH activation de sucres.

Nous avons identifié pour la première fois, des conditions de couplages de divers thiosucres protégés ou complétement déprotégés avec des partenaires halogénés à température ambiante. La réaction qui nécessite une quantité infime de précatalyseur (1 mol%), est extrêmement rapide (5 min) et tolère diverses fonctions sur les partenaires électrophiles. De plus, elle est appliquée à des mono, di et poly-thiosucres déprotégés. Cette méthodologie a été ensuite étendue à une autre famille de nucléophiles soufrés: dérivés de cystéine, et des biomolécules complexes (anticorps). Nous avons montré que si l’on opère dans l’eau et à température ambiante, des peptides et proteines ( anticorp trastuzumab) ayant une cystéine libre (SH) peuvent être fonctionnalisés sélectivement avec divers électrophiles.

Suite aux résultats encourageants obtenus en 2013 sur la réactivité d’aminosucres dans des réactions de Chan-Lam-Evans , on s’est intéressé récemment sur les couplages intramoléculaires d’amidosucres. Dans ce contexte, nous avons réussi à réaliser un couplage palladocatalysé de Z-cinnamidosucres diversement substitués pour accéder directement à des quinolin-2-ones N-glycosylées hautement fonctionnalisées et inédites.

Et enfin, Dans le contexte de la CH activation, des résultats préliminaires très encourageant ont été obtenus récemment au laboratoire. En effet, nous avons pu monter pour la première fois, que lorsque des sels de cuivre sont utilisés, des thiosucres peuvent être introduit sur un benzamide sélectivement en position C-2 par un processus de C-H activation. La présence de l’auxiliaire 8-aminoquinoleineoriente régiosélectivement la réaction en ortho de la fonction amide. Ces résultats préliminaires, ouvrent des perspectives alléchantes quant à l’utilisation des sucres dans des processus de C-H fonctionnalisation direct

En perspectives pour cette deuxième année, nous continuerons d'explorer d'autres couplages métallocatalysés avec les sucres en tant que nucléophiles. Nous s'intéresserons aux couplages de sucres-(OH) et les 1-aminosucres qui restent un défi a relever.
Nous exploiterons également avec beaucoup d'intérêt les processus d'arylation diastréosélectifs de sucres.

T. T. H. Luong, S. Touchet, M. Alami and S. Messaoudi* “Selective Pd-Catalyzed Domino Heck/Buchwald-Hartwig Arylations of N-Glycosylcinnamamides: An Efficient Route to 4-Aryl N-Glycosyl Quinolin-2-ones” Adv. Synth. Catal. 2017, 359, 1320 – 1330 (IF: 6.453)
5. A. Chabrier, A. Bruneau, S. Benmahdjoub, B. Benmerad, S. Belaid, J.-D. Brion, M. Alami, and S. Messaoudi* «Stereoretentive copper catalyzed directed thioglycosylation of C(sp2)-H bonds of benzamidesc, Chem. Eur. J, 2016, 22, 15006-15010 (Hot Paper). (IF: 5.73)
4. R. Ahmed Atto Al-Shuaeeb, S. Kolodych, O. Koniev, S. Delacroix, S. Erb, S. Nicolaÿ, J-C. Cintrat, J.-D. Brion, S. Cianférani, M. Alami, A. Wagner and S. Messaoudi* «Palladium Catalyzed Chemoselective and Biocompatible Functionalization of Cysteine-Containing Molecules at Room Temperature«, Chem. Eur. J, 2016, 22, 11365 –11370. (IF: 5.73)
3. T. T. H.Luong, J.-B. Brion, E. Lescop, M. Alami,* S. Messaoudi* «Intramolecular Pd-Catalyzed Arylation of 1-Amidosugars : A New Route to N-Glycosyl Quinolin-2-ones«, Org. Lett. 2016, 18, 2126–2129. (IF: 6.73)
2. Al-Shuaeeb, R. A. A.; Galvani, G.; Bernadat, G.; Alami, M.*; Messaoudi, S*. «Diversty-oriented synthesis of fused thioglycosyl benzo[e][1,4]oxathiepin-5-ones and benzo[f][1,4]thiazepin-5(2H)-ones by a sequences of palladium-catalyzed glycosyl thiol arylation and deprotection-lactonization reactions«. Org. Biomol. Chem. 2015, 13, 10904-10916 (IF: 3.56).
1. Bruneau, A.; Roche, M.; Hamze, A.; Brion, J.-D.; Alami, M*.; Messaoudi, S.* «Stereoretentive Palladium-Catalyzed Arylation, Alkenylation and Alkynylation of 1-Thiosugars and Thiols Using Aminobiphenyl Palladacycle Precatalyst at Room Temperature«, Chem. Eur. J, 2015, 21, 8375 – 8379. (IF: 5.73)

Le développement de nouvelles stratégies efficaces et stéréosélectives de fonctionnalisation de sucres reste un défi majeur de la communauté des glycochimistes. Dans ce contexte, le but principal de ce projet consiste à développer de nouvelles approches de fonctionnalisation innovantes de la position anomérique de sucres basées sur leur utilisation comme partenaires nucléophiles dans des couplages métallocatalysés (Buchwald-Hartwig-Migita, Ullmann-Goldberg, Chan-Lam-Evans, C-H activation). Ces méthodes permettront de fonctionnaliser une liaison glycosidique (SH, NH2, OH ou C-H) avec un parfait contrôle de la stéréosélectivité indépendamment des groupements protecteurs. De plus, des études mécanistiques seront envisagées si nécessaire, afin de mieux comprendre les paramètres fondamentaux qui gouvernent la réactivité mais aussi la stéréosélectivité de la réaction. Ces méthodes seront appliquées à la synthèse d’hétérosides et de glycoconjugués, outils précieux pour étudier les interactions qui contrôlent les processus biologiques complexes du monde du vivant.