Escalader des Montagnes en Chimie des Alcaloïdes Indoliques particulièrement Complexes: Méthodologies pour la Synthèse Totale – Mount-Indole

Pour obtenir ces molécules naturelles très complexes, nous avons développé des approches inspirées de leurs biosynthèses dites approche bio-inspirée. Le but est d’essayer de se rapprocher en laboratoire via la chimie organique de la manière dont la nature construit ces molécules et cela afin de simplifier les voies d’accès à des composés très complexes et d’intérêt biologique potentiel. L’objectif est de contrôler la formation d’une liaison chimique plutôt qu’une autre pour obtenir uniquement le produit désiré au bout d’une courte séquence d’étapes chimiques.

Comme résultat notable, nous avons réalisé la synthèse biomimétique de la bipleiophylline par oxydation d’acide 2,3-bishydroybenzoique en présence de pleiocarpamine (naturelle). D’autre part, la synthèse de la 16-epi-pleiocarpamine a été effectuée par synthèse totale. Ce projet a donné lieu à 16 publications dont certaines à fort impact et particulièrement celles reportant les synthèses de la bipleiophylline et de plusieurs molécules de la famille de la pleiocarpamine dans respectivement les revues « Nature Chemistry » et « Angewandte Chemie ».

Finaliser la synthèse totale de la pleiocarpamine.
Comprendre plus précisément le mécanisme de formation biosynthétique du squelette mavacurane à partir de la geissoschizine.
Réaliser la synthèse d'autres bis-indoles naturelles incorporant la pleiocarpamine.

Publications multipartenaires
«Unified biomimetic assembly of voacalgine A and bipleiophylline via divergent oxidative couplings« Lachkar, D.; Denizot, N.; Bernadat, G.; Ahamada, K.; Beniddir, M. A.; Dumontet, V.; Gallard, J.-F.; Guillot, R.; Leblanc, K.; Otogo N'nang, E.; Turpin, V.; Kouklovsky, C.; Poupon, E.*; Evanno, L.*; Vincent. G.* Nat. Chem. 2017, 9, 793-798.
«Divergent Oxidative Couplings between Indoles and 1,2-Dihydroxybenzoic Acid Derivatives for the Biomimetic Synthesis of Voacalgine A and Bipleiophylline« Denizot, N.; Lachkar, D.; Poupon, E.*; Evanno, L.*; Vincent, G.* Synthesis 2018, 50, 4229-4242.
«Bioinspired Oxidative Cyclization of the Geissoschizine Skeleton for the Total Synthesis of (–)-17-nor-Excelsinidine« Jarret, M.; Tap, A.; Kouklovsky, C.; Poupon, E.; Evanno, L.*; Vincent, G.* Angew. Chem. Int. Ed. 2018, 57, 12294-12298.
«Bioinspired Oxidative Cyclization of the Geissoschizine Skeleton for Enantioselective Total Synthesis of Mavacuran Alkaloids« Jarret, M.; Turpin, V.; Tap, A.; Gallard, J.F.; Kouklovsky, C.; Poupon, E.*; Vincent, G.* Evanno, L.* Angew. Chem. Int. Ed. 2019, 58, 9861-9865.
«Bioinspired Divergent Oxidative Cyclizations of Geissoschizine: Total Synthesis of (–)-17-nor-Excelsinidine, (+)-16-epi-Pleiocarpamine, (+)-16-Hydroxymethyl-Pleiocarpamine and (+)-Taberdivarine H« Jarret, M.; Tap, A.; Turpin, V.; Denizot, N.; Kouklovsky, C.; Poupon, E.*; Evanno, L.*; Vincent, G.* Eur. J. Org. Chem. 2020, 6340-6351 (front cover). «YourJOC Talents« special collection
«Bioinspired Early Divergent Oxidative Cyclizations toward Pleiocarpamine, Talbotine, and Strictamine« Jarret, M.; Abou-Hamdan, H.; Kouklovsky, C.; Poupon, E.; Evanno, L.; Vincent, G.* Org. Lett 2021, 23, 1355-1360.
“The Chemistry of Mavacurane Alkaloids, A Rich Source of Bis-Indole Alkaloids” Mauger, A.; Jarret, M.; Kouklovsky, C.; Poupon, E.; Evanno, L.; Vincent, G.; Nat. Prod. Rep. doi:10.1039/D0NP00088D

La bipléiophylline est l'un des alcaloïdes indoliques les plus complexes isolés à ce jour. Cette molécule est considérée comme « une montagne à gravir » par synthèse totale. Elle est significative de la capacité de la nature à assembler des briques moléculaires très simples en substances extrêmement raffinées et fonctionnalisées. La pléiocarpamine est un intermédiaire-clé dans sa biosynthèse et dans celles de substances naturelles apparentées.

Les objectifs de ce projet sont:
1) d’élucider la biosynthèse de la pléiocarpamine qui permettra de lever des zones d’ombre sur des étapes fondamentales et précoces de la biosynthèse des alcaloïdes indolomonoterpénique
2) de réaliser la première synthèse totale bio-inspirée de la pléiocarpamine
3) de réaliser la synthèse totale biomimétique de la bipléiophylline et des alcaloïdes apparentés à partir de la pléiocarpamine.

Ce projet collaboratif à l'interface biosynthèse - synthèse totale - méthodologie sera mené par les équipes de G. Vincent (ICMMO, faculté des Sciences) et E. Poupon/L. Evanno (BioCIS, faculté de Pharmacie) de l'Université Paris-Sud.