Lymphocytes T régulateurs humains induits par Faecalibacterium prausnitzii: développement d’outils diagnostiques et thérapeutiques pour la prise en charge des maladies inflammatoires chroniques de l’intestin (MICI). – MicI-Treg

Résumé du projet
La maladie de Crohn et la rectocolite hémorragique sont des maladies inflammatoires chroniques récidivantes de l’intestin (MICI). Leur incidence et prévalence sont fortes et en augmentation en Europe et aux Etats-Unis. La découverte de marqueurs prédictifs et de nouveaux traitements aurait un fort impact socio-économique. La pathogénie des MICI reste mal connue. Malgré l’identification de facteurs génétiques, l’incidence croissante de ces maladies montre que d’autres facteurs, liés à l’environnement ou au mode de vie, contribuent à leur développement. Une composition anormale du microbiote fécal (dysbiose), en particulier une diminution de la bactérie Faecalibacterium prausnitzii (F prau), appartenant au Clostridium IV est une caractéristique des patients MICI. Ces données, et l’activité colitogénique du microbiote dans certains modèles murins, suggèrent que la dysbiose contribue au risque et/ou à la sévérité des MICI. Notamment, un des mécanismes impliqués a été identifié récemment chez la souris avec l’induction par des bactéries Clostridium (IV and XIV) et leur métabolite butyrate des lymphocytes régulateurs (Treg) Foxp3 sécréteurs d’IL-10 de la lamina propria (LP) du colon, cellules qui préviennent les colites expérimentales. Chez l’homme, alors que le rôle majeur de l’IL-10 dans la prévention des MICI est clair, la contribution des Treg Foxp3 à cette protection ne l’est pas. Dans ce contexte nous avons identifié dans la LP du colon humain une population de Treg sécréteurs d’IL-10 spécifique de F prau. De façon importante ces cellules bien que n’exprimant pas Foxp3 partagent les marqueurs et fonctions régulatrices des Treg Foxp3 et ont un phénotype original parmi les lymphocytes de la LP (LPL) du colon, caractérisé par la co-expression de CD4 et CD8a permettant de les quantifier. Ces Treg double positifs, désignés DP8a, sont abondants dans la muqueuse saine (13% des LPL CD4) et diminués dans la muqueuse inflammatoire des patients Crohn. Nous avons montré que 2% des PBL CD4 ont le même phénotype et que 10% d’entre eux sont spécifiques de F prau. De plus, ces Treg circulants sont diminués chez les patients MICI comparés aux donneurs sains (Sarrabayrouse et al 2014). Ces résultats suggèrent que F prau contribue à l’induction des Treg DP8a IL-10+ du colon humain, comme les Clostridii des souris à celle des Treg Foxp3 IL-10+. Ils suggèrent aussi l’existence d’un lien entre un taux de F prau diminué et une activité moindre des Treg DP8a pouvant contribuer à un excès d‘inflammation dans le gros intestin, à l’appui d’un rôle des LPL DP8a dans le contrôle des MICI. Notre projet testera ces hypothèses afin de développer des marqueurs pronostiques et de concevoir de nouveaux traitements des MICI. Dans ce but, nous: 1/testerons la capacité des Treg DP8a à prévenir des colites expérimentales dans un modèle murin humanisé; 2/caractériserons la signature transcriptomique des Treg DP8a après activation ou non afin d’approfondir leurs fonctions régulatrices et d’identifier des marqueurs de ces Treg qui permettraient de les mesurer dans des biopsies de colon afin d’étudier leur valeur pronostique; 3/rechercherons le mécanisme de l’induction par F prau des Treg DP8a afin de concevoir des méthodes pouvant réguler leur nombre chez les patients; 4/étudierons si la fréquence des PBL DP8a spécifiques ou non de F prau corrèle avec la quantité de F prau et d’autres bactéries dans le microbiote fécal, et si ces fréquences peuvent prédire la rechute des patients IBD. Collaboreront à ce projet l’équipe INSERM Nantaise ayant découvert les Treg DP8a, l’équipe Avenir Parisienne ayant contribué à montrer les propriétés anti-inflammatoires de F prau et sa valeur pronostique chez les patients atteints de Crohn, et le Département de Gastroentérologie de l’Hopital Saint Antoine qui a un grand recrutement de patients MICI. Une telle collaboration est particulièrement adaptée à un transfert rapide des résultats escomptés au lit des malades.