Contribution neuronale et astrocytaires aux déficiences intellectuelles – NACID

Le spectre clinique des déficits cognitifs (DC), varie considérablement depuis la déficience intellectuelle (DI) jusqu’à l’autisme. Parmi les formes génétiques des DC, un certain nombre de gènes codent pour des protéines enrichies dans la synapse et les pathologies associées sont regroupées sous le concept de synaptopathies. Alors que de nombreuses études sont focalisées sur les neurones, la composition complexe de la synapse pose la question de la contribution de la glie dans ces pathologies et nous proposons d’étudier la communication bidirectionnelle entre les astrocyte et les neurones dans des modèles cellulaires et animaux. Nous allons concentrer nos études sur un gène, OPHN1 dont les mutations sont associées à des DC. Dans ce contexte, nous allons aborder les deux questions scientifiques suivantes :
Tout d’abord, nous allons déterminer quelles sont les conséquences de la perte de fonction de ce gène dans les astrocytes et en quoi elle contribue à la pathologie. Nous allons utiliser à la fois des approches in vitro (culture de cellules primaires) et in vivo (inactivation conditionnelle chez la souris) pour analyser l'astrocyte aux niveaux moléculaire (signalisation) et cellulaire (morphologie, imagerie et enregistrement cellulaire). De plus, les 2 groupes de souris contrôles ou conditionnelles suivront la même batterie de tests comportementaux que les souris constitutives, ce qui nous permettra de comparer les 2 séries de résultats.
Ensuite, nous testerons si la restauration ou l’amélioration des fonctions astrogliales peut corriger une partie du phénotype observée chez les souris. Nous aborderons cette question en utilisant deux approches, l’une génétique l’autre pharmacologique, pour rétablir l’équilibre de la voie de signalisation moléculaire RhoA régulée par Ophn1. Nous allons réduire l’expression de la protéine RhoA dans les animaux ophn1 KO conditionnel. En parallèle, nous allons traiter ces souris avec des médicaments précédemment identifiés comme ayant des effets bénéfiques.
Notre programme de recherche s'articule autour de trois axes de travail, chacun portant sur des questions spécifiques :
- 1 : conséquences fonctionnelles de la perte de fonction dans les astrocytes: Nous allons caractériser le phénotype des astrocytes des KO Ophn1.
- 2 : effet cellulaire non-autonome dans les astrocytes : Nous allons déterminer les conséquences astrogliales de l'inactivation génique spécifique dans les neurones du modèle Ophn1.
- 3 : restauration de la fonction des astrocytes : Nous traiterons les souris mutantes Ophn1 (KO constitutive ou conditionnel) afin de rétablir une fonction normale dans les cellules gliales.
Notre consortium a pour objectif de caractériser dans un modèle murin de DC les défauts dans les cellules gliales par des approches moléculaires, cellulaires, physiologiques et comportementales. En parallèle, la disponibilité des cellules iPS issus de fibroblastes des patients nous permettra, après différenciation en cellules gliales, d'étendre et de confirmer nos résultats à l'homme. Cet objectif est ambitieux parce que nous avons une stratégie globale et multidisciplinaire. Nous avons toute l'expertise nécessaire et les outils et il n'y a pas de développement technologique qui soit nécessaire pour vérifier notre hypothèse et obtenir des résultats scientifiques. Grâce à cette étude systématique et complète de la cellule à l'animal, nous espérons également découvrir de nouvelles approches thérapeutiques ciblant les cellules gliales pour améliorer les capacités cognitives des patients.