Etude fonctionelle des Heparanes Sulfates dans l'oligodendrogenese au cours du developement et la répartion de la myéline – SUGAROLG

La sclérose en plaques est une maladie neurologique auto-immune chronique du jeune adulte. Ses manifestations cliniques sont liées à une démyélinisation des fibres nerveuses du système nerveux central résultant de la destruction des oligodendrocytes. La perte des gaines de myéline conduit secondairement à une dégénérescence axonale, substrat de l’apparition d’un handicap irréversible. Bien que les traitements actuels, ciblant principalement le processus inflammatoire, présentent des effets bénéfiques en ralentissant la progression de la maladie, aucun d’entre eux n’a montré d’efficacité sur le long terme. Une stratégie alternative pour favoriser la neuroprotection est de stimuler les capacités endogènes de réparation de la myéline. Il a en effet été démontré, à la fois dans les modèles expérimentaux et dans les lésions de sclérose en plaques, que des cellules progénitrices d’oligodendrocytes, présentes dans le cerveau adulte, peuvent se différencier pour renouveler les gaines de myéline. Comprendre les différentes étapes qui conduisent ces cellules immatures à se différencier en oligodendrocytes myélinisants représente donc un enjeu fondamental pour élaborer de nouvelles thérapies.

Nous abordons cette question en étudiant le rôle des signaux environnementaux qui contrôlent le développement des oligodendrocytes dans l’embryon et chez l’adulte après lésion de la myéline. Nos travaux ont largement contribué à identifier différents signaux impliqués dans l’initiation de la production des progéniteurs d’oligodendrocytes dans l’embryon mais également dans le contrôle de leur mobilisation aux sites de lésion chez l’adulte. Ces données, ainsi que celles apportées par la littérature, mettent en évidence l’existence d’une multiplicité de signaux qui favorisent ou, à l’inverse, inhibent la formation des gaines de myéline. L’enjeu actuel est donc de comprendre les mécanismes d’intégration de ces signaux dans le contrôle temporel de la différenciation des oligodendrocytes. Nos données récentes nous permettent de proposer que les protéoglycanes à héparane sulfate (PGHS), régulateurs clés de la communication de la cellule avec son environnement, pourraient jouer un rôle majeur dans la coordination de ces signaux. En effet, deux approches transcriptomiques, développées de manières indépendantes pour identifier des facteurs régulés au cours de la maturation des oligodendrocytes dans l’embryon ou chez l’adulte après lésion, ont révélé un ensemble de gènes codant pour des enzymes clés de la biosynthèse (Ndst1) et de la modification structurale (Sulf1/2) des PGHS. Ces enzymes, en établissant un profil de sulfatation spécifique sur les PGHS et ainsi leur affinité pour une large variété de signaux extracellulaires, représentent des éléments de régulation majeurs de la signalisation cellulaire.

Notre but est d’élucider le rôle des PGHS dans la coordination des signaux qui contrôlent la maturation des oligodendrocytes. Notre stratégie est principalement basée sur l’utilisation de modèles animaux génétiquement modifiés permettant de manipuler l'expression des enzymes de biosynthèse / modification des PGHS. Ce projet combine les expertises d’un consortium multidisciplinaire qui rassemble des spécialistes du développement embryonnaire et de la réparation dans des modèles animaux de démyélinisation. Cette complémentarité et un ensemble robuste de résultats préliminaires soutiennent la faisabilité de ce projet et son potentiel pour des avancées significatives dans la compréhension du contrôle de la myélinisation.

Nos objectifs spécifiques sont de: 1) décrypter le rôle des PGHS dans la maturation des oligodendrocytes, 2) caractériser le mode d’action spécifique des PGHS (cellulaire autonome ou non-autonome) dans ce processus, 3) identifier les signaux de différenciation oligodendrocytaire dont l’activité est coordonnée par les PGHS, 4) élucider les mécanismes contrôlant la synthèse et la modification des PGHS au cours de la maturation des oligodendrocytes.