Etude de la plasticité et du potentiel de différentiation des cellules souches luminales dans la glande mammaire pendant le développement et l’homéostasie adulte – LumStemCell

Les réseaux transcriptionnels qui sont coordonnés au cours du développement pour établir et maintenir les profils d’expression génique dans les cellules souches adultes, permettant leur autorenouvellement tout au long de la vie, ainsi que la correcte différenciation des leur descendants, sont encore mal définis. Notre projet, centré sur les cellules souches mammaires, va examiner les signaux moléculaires qui régulent le comportement des cellules souches in vivo, en utilisant des modèles murins originaux, des tests fonctionnels, des analyses transcriptomiques et des cultures d’organoïdes. L’épithélium mammaire représente un système idéal pour étudier la plasticité cellulaire, car il subit un remodelage important à chaque cycle de reproduction, en absence de blessure. De plus, des études récentes ont suggéré l’existence de cellules souches mammaires unipotentes, caractérisées par une mémoire à long terme de leur engagement in vivo, qui apparaissent dédiés à maintenir un seul type de lignage cellulaire dans la glande postnatale et adulte. De façon intéressante, ces cellules dérivent de cellules souches embryonnaires multipotentes et maintiennent une grande plasticité tout au long de la vie, comme exemplifié par leur capacité de redevenir multipotentes dans des expériences de transplantation. Ces résultats suggèrent que le destin et le potentiel des cellules souches peut changer, en fonction du fait que la cellule souche réside dans sa niche et répond aux signaux homéostatiques ou qu’elle est enlevée de son environnement et poussée à reformer le tissu de novo après transplantation. Fait important, la réactivation de programmes développementaux embryonnaires dans des tissus adultes est à la base de la plasticité des cellules souches adultes observé lorsqu’elles sont dissociées de leur tissu d’origine, mais pourrait aussi être responsable de l’apparition de maladies. L’analyse de la hiérarchie des lignages mammaires épithéliaux est essentielle pour la compréhension du développement mammaire normal et la plasticité des cellules souches, mais actuellement, la haute hétérogénéité cellulaire dans ce tissue ainsi que l’absence de marqueurs robustes compliquent de façon considérable l’analyse de ces lignages.
Nous proposons d’étudier les signaux transcriptionnels qui définissent le potentiel des différentes cellules souches luminales mammaires, en utilisant un ensemble unique d’animaux transgéniques que nous avons généré, pour marquer et caractériser au niveau moléculaire des populations cellulaires définies in vivo. A l’aide d’un approche de marquage génétique inductible, nous étudierons la hiérarchie et le comportement des cellules souches dans des conditions physiologiques, et aussi nous évaluerons à quel point ces cellules sont dépendantes de signaux spécifiques pour maintenir leur statut multipotent ou restreint à un lignage, en testant leur capacité à être « reprogrammées » lorsqu’on introduit de mutations définies.
Notre combinaison d’expertise, d’outils et de compétences techniques devrait conduire à de nouvelles connaissances importantes dans la biologie des cellules souches et permettre l'élucidation de la hiérarchie des cellules épithéliales mammaires et des mécanismes moléculaires qui sous-tendent l’équilibre entre auto-renouvellement des cellules souches et différenciation.
Nous devrions alors mieux comprendre les programmes moléculaires rendant le génome des cellules souches soit réfractaire, soit sensible aux inductions de différenciation, phénomène mal connu et peu exploré dans l’homéostasie cellulaire chez l’adulte.
Enfin, notre étude devrait révéler les réseaux de signalisation qui sont à la base de la plasticité cellulaire et du choix du destin des cellules souches mammaires adultes. Cela devrait permettre de rationaliser la conception de nouveaux médicaments ciblant des réseaux de signalisation définis, ainsi que l’identification de biomarqueurs de pathologies.