Inhibiteurs de l'aminopeptidase A cérébrale et régulations cardiovasculaires – CARDOBAPAI

L'hypertension artérielle (HTA) reste toujours difficile à contrôler : en France plus de 25% des patients sont traités par 3 médicaments et 10% des patients hypertendus sont résistants à une trithérapie incluant un diurétique. Par conséquent, il est nécessaire de développer de nouvelles classes d'agents antihypertenseurs agissant sur de nouvelles cibles avec de nouveaux mécanismes d'action afin d’améliorer le contrôle de la PA et les risques cardiovasculaires associés. Il est désormais établi que l’hyperactivité du système rénine-angiotensine (SRA) cérébral participe au développement et au maintien de l’HTA. Les travaux de recherche du laboratoire du Dr C. Llorens-Cortès ont permis d’établir que, dans le SRA cérébral, l’angiotensine III (AngIII) et non l'AngII comme établi à la périphérie, est l’un des principaux peptides effecteurs du SRA cérébral qui exerce un effet stimulateur tonique sur le contrôle de la PA chez le rat hypertendu. Grâce à une collaboration étroite entre le laboratoire du Pr B.P. Roques et sn laboratoire, le premier inhibiteurs spécifique et sélectif de l’APA, l’EC33 a été développé. L’utilisation de cette molécule a permis de mettre en évidence le rôle clé de l’aminopeptidase A (APA) dans la formation de l’AngIII cérébrale. De plus, l'inhibition dans le cerveau de l’APA par l'EC33 entraîne le blocage de la formation de l'AngIII cérébrale et normalise la PA chez le rat hypertendu. Ces travaux suggèrent que l’APA cérébrale pourrait constituer une nouvelle cible thérapeutique potentielle pour le traitement de l’HTA. Pour une utilisation clinique de ces inhibiteurs, il était nécessaire qu’ils puissent être administrés par voie orale. Dans ce but, une prodrogue de l'EC33, le RB150 ainsi que le NI956 ont été développés. Le RB150 administré par voie orale traverse les barrières intestinale hépatique et hématoencéphalique, pénètre dans le cerveau, est déprotégé et génère l'EC33 qui bloque à son tour l'activité APA cérébrale, inhibe la formation de l’AngIII cérébrale et diminue la PA de façon dose-dépendante pendant plusieurs heures dans deux modèles expérimentaux d’HTA,
Depuis 2007, la Société Quantum Genomics détient une licence exclusive sur les brevets pris sur ces molécules et leurs dérivés. Grâce au soutien de l’ANR (BiotecS impliquant notamment le laboratoire de Catherine Llorens-Cortès et la société Quantum Genomics), le développement préclinique du RB150/ QGC001 ainsi que les premiers essais cliniques chez l’homme (Phase I) ont pu être réalisés.
Le laboratoire du Dr C. Llorens-Cortès et la société Quantum Genomics souhaitent créer un laboratoire commun dont les travaux s’orienteront autour de 5 axes :
1. Approfondir le mécanisme d’action des inhibiteurs de l’APA (RB150), notamment les répercussions sur les autres voies métaboliques du système rénine-angiotensine cérébral.
2. Etudier la synergie d'action des inhibiteurs de l'APA (RB150) avec les bloqueurs du système rénine-angiotensine systémique.
3. Caractériser les propriétés du NI956, un inhibiteur de l'APA avec un pouvoir inhibiteur sur l'APA 10 fois supérieure à celui de l'EC33
4. Identifier et développer de nouveaux inhibiteurs de l’APA, puissants et sélectifs, avec des propriétés de pharmacocinétique et de pharmacodynamie compatibles avec le développement de nouveaux médicaments antihypertenseurs (obtention d'un modèle 3D de l'APA, validation du modèle 3D par mutagénèse dirigée, criblage in silico de chimiothèques, évaluation du pouvoir inhibiteur des composés sélectionnés et optimisation des molécules les plus actives)
5. Rechercher et valider de nouvelles applications thérapeutiques pour les inhibiteurs de l’APA, en particulier pour le traitement de l’insuffisance cardiaque
En conclusion, la création de ce laboratoire aura pour but d’effectuer une recherche transversale allant de la molécule aux essais cliniques. Le laboratoire réunira dans un même lieu des modélisateurs moléculaires, des chimistes, des biologistes moléculaires et des pharmacologues