Etude et inhibition de l’activation des cellules endothéliales dans la vascularisation physiologique et pathologique de la rétine. – NORMATHER

Les maladies vasculaires rétiniennes (MVR) comme les rétinopaties diabétiques, la dégénérescence maculaire liée à l'âge et l'occlusion veineuse rétinienne sont une des causes majeures de cécité dans le monde. Ces pathologies débutent souvent par une chute de la circulation sanguine rétinienne, une néovascularisation importante conduisant à la création de micro-anévrismes associés à la présence d'hémorragies rétiniennes et d’exsudats. Comme dans la plupart des pathologies en relation avec la néoangiogenèse, les vaisseaux sanguins nouvellement formés sont morphologiquement et fonctionnellement anormaux en comparaison avec les vaisseaux normaux.
En conséquence, ces anomalies donnent lieu à des complications rétiniennes telles que des hémorragies vitréennes, des décollement du vitrée, des formations de tissu fibro-vasculaire, des tractions cellulaires menant au décollement de la rétine pouvant conduire en fin de compte à la perte de vision . D’après les données de la littérature, au niveau mondial, les patients atteints par la rétinopathie diabétique passera de 126,6 M en 2010 à 191 M en 2030. Devant ces chiffres, cette maladie peut être considérée comme un problème grave de santé publique, avec des conséquences économiques importantes à travers le monde.
Les traitements standards actuels utilisés dans ces pathologies, sont la photocoagulation au laser, qui n'est pas toujours efficace ainsi que plus récemment les injections intra-vitréennes récurrentes d'anticorps monoclonaux humanisés contre le « vascular endothelial growth factor », une des molécules fortement impliquée dans la néoangiogenèse . Cette seconde approche est très coûteuse et nécessite des traitements récurrents.
Le projet déposé vise à utiliser et concevoir des agents thérapeutiques angiostatiques cliniquement efficaces pour traiter les MVR. Ces traitements sont basés sur des observations faites récemment par certains des partenaires participant à ce programme de recherche.
En effet, le laboratoire CRRET et l’ICMPE ont développé conjointement des nanoparticules de type polyplexe (PNP) présentant la propriété d’induire la normalisation des vaisseaux sanguins. Ces PNP ont été obtenus en mélangeant des polyélectrolytes chargés négativement (PE) avec un pseudopeptidique multivalent cationique nommée N6L, antagoniste connu de la nucléoline de surface qui cible spécifiquement les cellules endothéliales activées, inhibe l’activité du VEGF et normalise les vaisseaux néformés.
Ce pseudopeptide a déjà fait l’objet d’une étude clinique de phase I/II pour son activité anti-tumorale, et a été testé dans deux formulations, l’une seul et l’autre sous forme de PNP en utilisant la chondroïtine sulfate C comme PE.
Ces études ont été réalisées par la société ELRO Pharma qui fait partie de ce consortium. Les tests de toxicité réglementaire précliniques, de pharmacocinétiques permettent de penser qu’il n’y aurait pas de difficultés à utiliser ces molécules dans d’autres applications que le cancer.
Les objectifs principaux de ce projet sont ( a) de tester et de comparer l'efficacité du N6L utilisé seul ou sous forme de polyplexe avec de la chondroïtine sulfate C comme PE, en utilisant deux modèles expérimentaux originaux de MVR, l’OIR (oxygen induced retinopathy) et le RVO (retinal vein occlusion model), (b) d’identifier (par criblage multi- étape) une formulation polyplexe optimale basée sur le «sceening» d’une chimiothèque de PE potentiellement capables de générer des PNP, et (c) d'étudier le mécanisme d'action du N6L en relation avec son effet sur la normalisation des vaisseaux. L'objectif ultime est d'identifier une formulation du N6L qui pourrait être testé cliniquement comme un médicament efficace pour le traitement des MVR. A cet effet, un consortium composé de chimistes, de biologistes et de médecins avec des expertises complémentaires a été assemblé venant du laboratoire CRRET, de l’Institut de la Vision, de l’ICMPE et de la société ELRO Pharma.