Développement d'inhibiteurs de SUV39H1/H2 pour l'immunomodulation et le traitement du cancer – EpiCure

La régulation épigénétique de l'expression de gènes est un processus dynamique et réversible dont la dysfonction peut conduire, chez l’homme, à l’apparition de pathologies. Contrairement aux altérations génétiques classiques, certaines modifications épigénétiques sont réversibles. Ce caractère particulier, permet ainsi d’envisager le retour à un phénotype cellulaire non pathologique, par le biais de modifications pharmacologiques des acteurs concernés.
Certains composés, inhibant la méthylation de l'ADN ou l’acétylation des histones sont d’ailleurs déjà approuvés pour une utilisation thérapeutique dans le traitement des hémopathies malignes.
La méthylation des lysines d’histones, est un mécanisme de régulation épigénétique qui joue un rôle central dans l'organisation de la chromatine et la régulation de l'expression des gènes. Des inhibiteurs de l’Histone Lysine Méthyl Transférase (HKMT), EZH2, sont par ailleurs déjà en phase de développement clinique I/II en vue d’un traitement de patients atteints de lymphome à cellules B réfractaire ou récidiviste.
Les partenaires de l'Institut Curie ont découvert que la protéine HP1 et l’HKMT SUV39H1/2, sont des cibles d’intérêt majeur qui jouent un rôle dans la dynamique de la chromatine, et influencent un large éventail de fonctions cellulaires, telles que la prolifération, la différenciation et le maintien du statut cellulaire. Ainsi, l’invalidation du gène codant pour SUV39H1 résulte en un renforcement de la réponse immunitaire Th1, qui a pour conséquence fonctionnelle, par exemple, de diminuer l'inflammation pulmonaire dans un modèle murin d'asthme allergique caractérisé par une réponse pathologiquede type TH2. En outre, l’équipe a montré que HP1a, pouvait être utilisé en oncologie clinique, comme marqueur de la prolifération cellulaire, suggérant ainsi un lien entre HP1, SUV39H1/H2 et le cancer. Une augmentation de la marque H3K9me3 ayant été observée dans plusieurs types de tumeurs, SUV39H1/H2 apparait donc comme une cible thérapeutique de choix, dans la recherche de nouveaux traitements anti-tumoraux.
Le présent projet vise le transfert de ces découvertes brevetées, de la recherche universitaire à la clinique, en profitant du savoir-faire et de l’expertise dans la découverte et le développement de candidats médicaments du partenaire privé, Inventiva. Cette complémentarité, permettra l’obtention de nouveaux inhibiteurs puissants et sélectifs de SUV39H1/H2, validés pour une utilisation clinique. Pour cela, Inventiva assurera, le criblage à haut débit, de sa librairie de composés exclusifs et propriétaires, spécifiquement enrichie pour identifier des inhibiteurs de HKMT. Les molécules issues de ce criblage, seront ensuite optimisées chimiquement afin que leur paramètres physico-chimiques, pharmacocinétiques et pharmacodynamiques soient améliorés. L’effet de ces composés sur les marques H3K9me3, la prolifération de cellules cancéreuses ainsi que la prolifération et la différenciation de cellules T seront ensuite étudiées.
En parallèle, l'expression de SUV39H1/H2 et les niveaux des marques H3K9me3/ac seront évalués dans un large panel de biopsies de cancers de la collection de l'Institut Curie. Cette approche translationnelle permettra d’identifier les sous-populations de patients présentant des altérations de méthylation et d’expression de SUV39H1/H2 et donc potentiellement répondeurs au traitement par des inhibiteurs.
Enfin, le mécanisme d'action des inhibiteurs au niveau de l'hétérochromatine. qui affectent in vitro et in vivo la croissance des cellules tumorales et/ou les fonctions des cellules T, sera analysé
Cette collaboration public-privé, permettra l’émergence d’un savoir-faire unique dans le développement de médicaments dans le domaine de l’épigénétique. Les composés nouvellement identifiés seront rapidement disponibles pour poursuivre un développement clinique classique.