L’Autophagie dans l’immunité antivirale – AutoVirim

L’autophagie est un processus catabolique essentiel pour le contrôle de qualité des protéines, l’adaptation au stress et la régulation de l’inflammation. C’est un mécanisme de défense qui participe au contrôle des infections mais aussi à la présentation des antigènes (Ag) aux lymphocytes T. L’autophagie contribue donc au dialogue entre l’immunité innée et adaptative. Il s’agit d’une cible thérapeutique prometteuse pour combattre les infections et développer des vaccins innovateurs. Mais, de nombreux virus ont développé des moyens pour échapper ou manipuler l’autophagie. Parmi eux, nous avons montré que deux virus qui représentent des problèmes majeurs de pathologie humaine, le virus de la rougeole (MeV) et le cytomégalovirus humain (HCMV), ont mis en place des stratégies opposées pour moduler l’autophagie. Les conséquences des altérations de l’autophagie induites par les virus sur les réponses immunitaires sont inconnues.

A l’aide de cellules dendritiques primaires humaines (DC), nous disséquerons les conséquences de la manipulation de l’autophagie par MeV et HCMV sur la réplication, l’activation de la réponse immune innée et des cellules T antivirales. Notre projet est divisé en trois axes:
1. L’autophagie un facteur intrinsèque et/ou inné bloquant les infections virales. Nous avons montré que HCMV bloque l’autophagie au cours de sa réplication alors que MeV nécessite et stimule l’autophagie pour se multiplier. Nous comparerons les interactions de HCMV et MeV avec la machinerie autophagique dans les DC. A l’aide de virus mutants, nous mettrons à jour les mécanismes potentiels d’échappement développés par ces virus. Puisque l’autophagie est induite par des senseurs de l’immunité mais aussi régule l’inflammation, nous analyserons l’impact de l’autophagie sur la réplication virale et la production de cytokines antivirales.
2. Impact de l’autophagie sur la présentation des Ag. Nous analyserons l’impact du détournement de l’autophagie par les virus dans la capture des Ag viraux, leur apprêtement et leur présentation par les molécules du CMH-I et-II. Dans ce but, nous allons diversifier notre actuelle bibliothèque de cellules T anti-HCMV et anti-MeV. Nous suivrons l’amplitude et la qualité de l’activation des cellules T suite aux altérations de l’autophagie. Nous développerons des approches innovantes, en mobilisant l’autophagie pour augmenter l’immunogénicité d’Ag vaccinaux.
3. Définir le lien moléculaire entre l’autophagie et la présentation des Ag par le CMH. En utilisant une approche in silico, combinée à des analyses biologiques, nous voulons identifier les connections moléculaires entre autophagie et présentation des Ag. Nous rechercherons si MeV et HCMV ciblent des effecteurs nouvellement identifiés pour s’échapper des réponses immunes adaptatives dépendantes de l’autophagie et faciliter leur réplication.

Nous sommes un consortium de trois équipes possédant une expertise dans l’étude du HCMV, de MeV et de l’immunité cellulaire antivirale. Nous avons développé des outils et des savoir-faire qui permettent d’étudier les interactions entre l’autophagie, la propagation virale et la présentation des Ag viraux. Nous avons obtenu des résultats préliminaires prometteurs confirmant une relation entre autophagie et présentation des Ag dans le contexte des infections à MeV et HCMV. Ces virus représentent deux modèles complémentaires pour étudier les conséquences de la modulation de l’autophagie sur les réponses immunitaires. Ce projet permettra de renforcer un réseau d’équipes travaillant sur l’autophagie et l’immunité antivirale. Nous sommes des membres actifs du club francophone de l’autophagie (CFTAG) et nous participons à la création d’une COST action à l’UE. Partenaire-1 et -3 collaborent dans le cadre d’un projet de la région Ile de France.
Ce projet apportera de nouvelles connaissances sur la fonction de l’autophagie et devrait permettre de développer des stratégies innovantes pour combattre les infections virales.