Glycoprotéines d’enveloppe endogènes de type gammarétroviral: régulateurs du métabolisme cellulaire ou facilitateurs d'infections? – EndoGamER

La transmission interespèces de rétrovirus est souvent accompagnée par des recombinaisons qui aboutissent à l’acquisition de nouvelles glycoprotéines d’enveloppe (Env). Les gammarétrovirus sont parmi les plus abondants chez les mammifères. Plus de 15 Env gammarétrovirales sont capables d’infecter des cellules humaines et le génome humain comporte au moins 22 Env différentes dont la plupart sont des enveloppes entières apparentées aux gammarétrovirus. La partie aminoterminale de l’enveloppe, appelée receptor-binding domain (RBD), assure le contact avec le récepteur cellulaire. Remarquablement, tous les récepteurs gammarétroviraux identifiés jusqu’à présent sont des protéines à plusieurs domaines trans-membranaires dont les fonctions, quand elle sont connues, sont celles de transporteurs de nutriments ou de métabolites et communément utilisées par les gammarétrovirus de mammifères (souris, chats, porcs, singes, koalas, etc.).

Nous avons précédemment montré que HTLV (human T cell leukemia virus), un delatrétrovirus et le premier rétrovirus humain identifié (genre phylogénétiquement éloigné des gammarétrovirus), possède une Env de type gammarétrovirale. De plus, nous avons démontré que l’Env de HTLV utilise également un transporteur de nutriments pour l’infection (GLUT1) qui est le principal transporteur de glucose. La relation entre Env des gamma et deltarétrovirus est un exemple des évènements de recombinaisons d'Env. Ce phénomène de « capture d’enveloppe » confère un nouveau tropisme cellulaire qui a été décrit pour de nombreux rétrovirus de vertébrés et invertébrés. L’altération du tropisme peut avoir lieu par recombinaison et insertion de l’Env entière ou du seul RBD. Un changement du tropisme peut également avoir lieu par trans-complémentation de l’Env « par l’intérieur » ou « par l’extérieur ». Dans ce cas, les virions produits dans des cellules exprimant une Env hétérologue peuvent incorporer cette dernière et étendre le spectre de reconnaissance de récepteurs (pseudotypage des Env). Un tel pseudotypage peut également avoir lieu par fusion de la glycoprotéine avec d’autres virus enveloppés (rhabdo, paramyxo, flavi, etc.). Lors d’une trans-complémentation « extérieure », un rétrovirus exogène peut associer son enveloppe avec un RBD hétérologue soluble, présent à l’extérieur de la cellule et l’entrée du virion aura lieu via le récepteur reconnu par le RBD. Il a été démontré que ce mécanisme surprenant étend le tropisme rétroviral dans les cultures cellulaires.

À l'inverse, il a été récemment rapporté qu'un nouveau dérivé tronqué d'une Env endogène humaine, la suppressyn, pouvait bloquer l'Env HERV-W (ou syncytin1), celle dont la fusion entraîne la formation du syncytiotrophoblaste. Par conséquent, la capture d’enveloppe, le pseudotypage, la trans-complémentation et l'interférence, ainsi que les interactions avec les transporteurs de nutriments semblent fournir un large spectre d’interactions potentielles entre les gamma et deltarétrovirus de mammifères et les séquences d’enveloppe qui sont naturellement présentes dans le génome humain.

Notre projet vise à:

i) développer de nouveaux scripts informatiques pour le recensement des endo-Env,

ii) d'appliquer ces scripts à une variété de vertébrés et invertébrés en contact avec l'homme,

iii) de définir les structures d'interactions entre RBD et transporteurs de nutriments utilisés comme récepteurs en relation avec leurs propriétés physiologiques,
iv) d'évaluer l'impact de ces Env endogènes humaines dans le contexte d'infections croisées avec les gamma et deltarétrovirus d'animaux domestiques.