Transformation homéotique de la mâchoire et apnées centrales dans le syndrome Auriculo-Condylaire – CranioRespiro

Les cellules dérivées de la crête neurale (CCN) sont une population de cellules embryonnaires qui se différentient en une grande variété de tissus. La voie des endothélines joue un rôle majeur pour le développement de plusieurs de ces dérivés dont la mâchoire. Nous avons récemment identifié des mutations de plusieurs gènes codant des protéines de cette voie (EDN1, PLCB4, GNAI3 et EDNRA) dans 2 dysostoses mandibulofaciales (DMF) rares ; le syndrome Auriculo Condylaire (SAC) et une DMF avec alopécie (DMFA). Ces résultats motivent la présente demande selon 2 orientations principales.
1/ Modèles animaux de DMF par atteinte de la voie des endothelines.
1-A Le gène majeur du SAC est PLCB4 et, de façon surprenante, les souris invalidées pour le gène n’ont pas de DMF évidente. Elles ne sont donc probablement pas un bon modèle de SAC et nous allons générer une souris portant la mutation humaine récurrente avec probable effet dominant négatif afin d’étudier le développement de la mandibule mais également la ventilation et le système nerveux entérique car certains patients présentent un SAC avec dysautonomie étendue. Les variables de ventilation seront étudiées chez les souris invalidées et mutées sur la plateforme de phénotypage physiologique des souriceaux mise au point par l’équipe 2.
1-B Le syndrome MFDA récemment décrit est du à une mutation faux sens récurrente de EDNRA. Cette mutation modifie l’affinité du récepteur aux ligands par perte de l’affinité élective pour EDN1. Notre hypothèse est due la DMF est la conséquence d’une activation ectopique du récepteur par EDN3 dans le maxillaire. L’équipe 3 va réaliser une souris portant cette mutation comme modèle d’étude. Nous pourrons alors valider l’hypothèse d’un gain de fonction de EDNRA muté.
1-C L’équipe 1 a contribué à décrire la DMF type Guion-Almeida (DMFGA) par mutation de EFTUD2 codant une protéine clef du complexe d’épissage des ARNm. Nous allons générer une invalidation du gène chez la souris afin d’étudier les conséquences d’une altération d’une fonction vitale de la cellule eucaryote sur le développement de nombreux organes par étude anatomique et transcriptomique.
1-D Nous utiliserons les modèles poisson zèbre et poulet afin de valider rapidement et à moindre coût les variants d’intérêt identifiés par séquençage d’exome au cours du projet.

2/ Identification de gènes et phénotypage fin des DMFs
2-A Un séquençage d’exome sera entrepris chez les patients SAC sans mutations identifiées dans les gènes connus et des patients avec DMF sans bases moléculaires. Nous participons à un consortium international dont le but est d’identifier les bases moléculaires de DMF fréquentes comme le Pierre Robin ou l’Oculo-Auriculo-Vertébral. Cette approche par éxome offre de nombreuses perspectives d’identification de gènes selon des modèles de transmission éventuellement complexes.
2-B Nous réaliserons une étude morphologique et physiologique détaillée des patients avec DMF rares afin de constituer des groupes de patients homogènes et d’identifier de nouveaux gènes nécessaires au développement de la face (2A et 2B).

Le programme CRANIORESPIRO à toutes les chances de permettre une avancée dans la connaissance des voies biologiques impliquées dans le développement de la face et le large spectre des DMFs avec des retombées rapides en terme de diagnostic, conseil génétique éclairé et prise en charge médico chirurgicale.