LIPA, une nouvelle cible thérapeutique pour le traitement des maladies cardiométaboliques – LIPOCAMD

Contexte: Le syndrome métabolique qui définit un ensemble de symptômes qui confèrent un risque cardiovasculaire élevé représente un problème de santé majeur dans le monde. Une caractéristique centrale de ce syndrome se manifeste par un état d'inflammation ‘à bas bruit’, associé avec un excès de masse adipeuse. Un challenge majeur est donc de comprendre les mécanismes moléculaires à l’origine de cette inflammation qui conduisent ultimement aux complications cliniques associées aux désordres métaboliques. La lipase acide lysosomale (LIPA) est une enzyme impliquée dans l'hydrolyse lysosomale de lipides tels que les esters de cholestérol et les acides gras dont l’activité est diminuée dans le syndrome métabolique. Des mutations dans cette enzyme sont la cause d’une maladie rare appelée maladie de surcharge en ester de cholestérol caractérisée par une augmentation des taux plasmatiques de lipoprotéines pro-athérogéniques. Des études observationnelles chez la souris suggèrent également que l’absence de LIPA entrainerait un phénotype inflammatoire induit par les macrophages et caractérisé par une myélopoïèse et une infiltration immunitaire des tissus présentant plusieurs caractéristiques du syndrome métabolique.
Hypothèse: L’inflammation dépendante des fonctions de LIPA serait centrale dans les complications cardiométaboliques.
Objectifs: Le but de cette étude est de déterminer le rôle de LIPA dans 1) l’inflammation induite par les macrophages, 2) les mécanismes du remodelage adipocytaire par lipophagie qui pourraient participer à l’inflammation et 3) d’identifier de nouvelles voies de régulation pour LIPA.
Méthodes: Grace à nos résultats préliminaires et nos expertises respectives, nous mettrons en œuvre des approches cellulaires de gain/perte de fonction, des études in vivo utilisant des modèles murins tissu-specifiques, ainsi que des approches translationnelles. nous proposons tout d’abord dans la tache 1 de déterminer les mécanismes moléculaires qui régulent la réponse inflammatoire de cellules déficientes ou surexprimant LIPA (Objectif 1) ainsi que la contribution de LIPA dans le phénotype inflammatoire ‘à bas bruit’ associé aux maladies cardiométaboliques en se basant sur des études précliniques et translationnelles (Objectif 2). Dans la tache 2, la contribution de LIPA à l’homéostasie des adipocytes (Objectif 1) et son rôle in vivo dans le développement de complications métaboliques seront également étudiés (Objectif 2). Finalement, nous nous intéresserons à l’identification de nouvelles voies de régulation de LIPA dans la tache 3, en se concentrant sur l’interaction de deux facteurs de transcription TCBEF and IRF4 in vitro (Objectif 1) and in vivo (Objectif 2). Enfin, grâce à nos collaborations transnationales nous tenterons de mieux définir le profil inflammatoire des patients partiellement déficients en LIPA.
Perspectives: Une meilleure compréhension de la régulation et du rôle de LIPA dans l’inflammation pourrait permettre d’améliorer la stratification des patients à risque de complications cardiométaboliques et d’identifier de nouvelles cibles pour lutter contre le syndrome métabolique.