Exploration et modulation du récepteur TREM-1 au cours de l'athérosclérose et de l'infarctus du myocarde – EXTREM

Les études expérimentales et humaines ont clairement montré que l'immunité innée joue un rôle majeur dans la physiopathologie des maladies cardiovasculaires. Les monocytes/macrophages favorisent le développement et les complications de l’athérosclérose, ils participent au remodelage cardiaque après un infarctus du myocarde (IM), à travers la production de cytokines, chimiokines et métalloprotéases matricielles. Les neutrophiles ont été également impliqués dans le remodelage cardiaque survenant au décours d’un IM. TREM-1 (pour Triggering Receptor Expressed on Myeloid-1) est un récepteur récemment découvert, exprimé sur les monocytes/macrophages, les neutrophiles et certains sous-types de cellules dendritiques. Son activation induit la production de cytokines (TNF-a, IL-6, IL-8), de chimiokines (CCL-2, CCL-3) ainsi qu’une dégranulation neutrophilique. Les premières études expérimentales ont identifié TREM-1 comme un amplificateur de la réponse inflammatoire systémique initialement déclenchée par la stimulation des récepteurs TOLL ou NOD. Bien que TREM-1 ait été initialement impliqué dans les processus infectieux, il apparaît aujourd'hui comme un acteur majeur au cours de l'inflammation aseptique aiguë (pancréatite) et chronique (polyarthrite rhumatoïde). Notre partenaire dans ce projet a récemment développé un dodécapeptide (LR-12) capable d'inhiber TREM-1 en se liant de façon compétitive à son ligand endogène, encore inconnue. LR-12 module la réponse immunitaire innée suite à l'agression bactérienne, à la fois chez le rongeur et le porc, réduit les lésions tissulaires et améliore la survie.
Notre hypothèse est que l'engagement de TREM-1 est requis pour la modulation de la réponse immuno-inflammatoire et qu’il participe au développement de l'athérosclérose et au remodelage cardiaque post-infarctus. Cette hypothèse sera testée en utilisant à la fois des approches cellulaires in vitro et des modèles murins déficients pour TREM-1. Parallèlement, nous développerons une approche thérapeutique basée sur l'inhibition in vivo de TREM-1 par l’administration de LR-12 chez la souris. Nous analyserons l'expression de TREM-1 dans différents échantillons humains (plaques d'athérosclérose carotidiennes, forme soluble dans le plasma) et étudierons la relation entre l'expression (locale ou systémique) de TREM-1 et la gravité de la maladie cardiovasculaire. Notre projet, tout en apportant un éclairage nouveau sur la physiopathologie des maladies cardio-vasculaires, testera une nouvelle approche thérapeutique anti-inflammatoire.