Implication de Notch3 dans le développement de l'insuffisance rénale chronique – Active Notch

L’insuffisance rénale chronique (IRC) est un fardeau majeur pour la santé publique, affectant des millions de personne dans le monde. Même si des progrès significatifs ont été réalisés dans l’identification des mécanismes responsables de la progression de la maladie rénale, cela reste un fait qu’il n’existe aucun traitement spécifique ayant permis de diminuer ou arrêter la progression de l’IRC de manière probante. Par conséquent, la détection de la maladie à des stades très précoces ainsi que la découverte de nouvelles cibles thérapeutiques sont d’une importance cruciale pour mettre au point un traitement efficace.

L’objectif principal de ce projet est de définir le rôle de Notch3 dans l’adaptation fonctionnelle et structurelle du rein, des vaisseaux, et du cœur en réponse à des agressions chroniques tubulo-interstitielles, glomérulaires, ou vasculaires, en utilisant de nouveaux modèles génétiques de souris transgéniques avec contrôle temporel et tissu spécifique de leur expression.

L’hypothèse spécifique de ce projet, qui est fortement soutenue par nos précédentes études, est que Notch3 peut être activé de novo après une agression dans le tissu adulte, entraînant des changements phénotypiques permettant l’adaptation du tissu agressé au nouvel environnement pathologique. Puisque ces altérations structurelles et fonctionnelles participent à la physiopathologie de la maladie, nous faisons l’hypothèse que la signalisation de Notch3 est un facteur clef dans la progression de la maladie et que l’inhibition de cette activation aurait des effets bénéfiques.

Les objectifs spécifiques sont d’étudier :
1) Est-ce que l’expression tissu spécifique et temps spécifique de Notch3 provoque une maladie rénale, et inversement est-ce que l’inhibition de cette expression entraîne une protection du tissu.
2) Peut-on mettre en place une stratégie thérapeutique bloquant l’activation de Notch3 et ainsi préserver la fonction de l’organe.

Pour atteindre ces buts, nous allons utiliser des souches de souris transgéniques surexprimant (ou n’exprimant plus) le domaine intracellulaire de Notch3 d’une manière tissu spécifique et temps-spécifique. La plupart de ces souches de souris ont déjà été créées, sont viables et prêtes à être utilisées. Notre plan est de combiner l’état actuel de la science dans les domaines de la génétique, de la biologie moléculaire, de la biochimie et de l’histologie aussi bien ex vivo que in vivo.

Originalité-Nouveauté : Cette demande est construite par l’expertise complémentaire de deux équipes : le laboratoire de Christos Chatziantoniou et celui de Jane-Lise Samuel ont respectivement une expertise reconnue en physiopathologie rénale pour le premier, et en physiopathologie cardiovasculaire pour le second. Le projet a vu le jour à partir des résultats obtenus durant notre collaboration fructueuse sur le rôle de Notch3 dans le développement normal et la fonction à la fois du rein et des vaisseaux cardiaques (2 publications originales, 2 en seconde révision, 2 en préparation). La mise en œuvre des objectifs du projet repose sur l’utilisation des dernières technologies interdisciplinaires, comme les souches de souris transgéniques à expression conditionnelle, l’enregistrement en direct de l’hémodynamique locale, la microscopie intravitale, et les méthodes de biologie moléculaire et cellulaire.

Notch3 était classiquement considéré comme un gène important dans le développement des vaisseaux sanguins dans les débuts de la vie, avec un rôle limité chez l’adulte. Cependant cette notion est remise en cause par les résultats récents des équipes partenaires, suggérant fortement que la signalisation de Notch3 peut être induite ou de novo activée dans l’épithélium ou dans les cellules musculaires lisses chez les animaux adultes, secondairement à des conditions physiopathologiques.