Rôle de la voie Progerin-PLA2R1 dans la sénescence cellulaire et le vieillissment – PROPLAGE

La sénescence cellulaire est impliquée dans de nombreux processus physio-pathologiques, la plupart d'entre eux étant modifiés au cours du vieillissement. La sénescence est activée par de nombreux stress aboutissant un arrêt de la prolifération stable qui s’accompagne d’un sécrétome particulier. L’arrêt de prolifération, en particulier des progéniteurs et des cellules souches, limite les capacités de renouvellement des organes ce qui participe au vieillissement. De plus, les cellules sénescentes, via leur sécrétome, altèrent l’architecture des tissus et créent un microenvironnement inflammatoire ce qui favoriseraient le vieillissement.
Le gène LMNA code les lamines A et C. La progeria de Hutchinson-Gilford (HGPS) est une maladie rare du vieillissement provoquée par une mutation sur ce gène. La protéine produite, la progérine, induit la sénescence. La progérine est également détectée pendant la sénescence réplicative et au cour du vieillissement normal, liant la progérine, par la sénescence, au vieillissement accéléré et normal. Les mécanismes d’action de la progérine sur la sénescence et le vieillissement restent encore largement méconnus. Une meilleure compréhension de son mécanisme d’action, au-delà d’accroitre nos connaissances du vieillissement normal et accéléré, pourrait permettre de proposer de nouvelles perspectives thérapeutiques pour les patients atteints de HGPS et pour favoriser un vieillissement « en bonne santé ».
Nous avons décrit de nouveaux régulateurs de la sénescence. Parmi les gènes décrits, la perte du récepteur aux phospholipases A2 sécrétées (PLA2R1) inhibe sénescence alors que son expression constitutive induit une sénescence prématurée. PLA2R1 régule ces phénotypes par la régulation de la voie JAK2 et par la régulation des mitochondries et la production de ROS. Nos résultats préliminaires montrent qu’une diminution de PLA2R1 dans des fibroblastes humains normaux permet d'échapper à la sénescence induite par la progérine. Nos résultats préliminaires suggèrent aussi que PLA2R1, ainsi que la progérine, pourrait avoir un impact sur le métabolisme mitochondrial par induction du récepteur nucléaire orphelin ERRa.
Dans ce projet, nous étudierons le rôle de PLA2R1 dans la médiation des effets progérine sur la sénescence cellulaire dans des cellules humaines normales, dans les cellules dérivées de patients HGPS et dans un modèle murin d’HGPS. Nous décrirons comment la progérine induit les fonctions de PLA2R1, que ce soit en augmentant son expression et/ou en régulant son activité. Enfin, nous décrirons comment PLA2R1 favorise, au moins en partie, les effets pro-sénescents et pro-vieillissement de la progérine. Pour cela, nous examinerons l'activation par PLA2R1 de la voie JAK2/STAT, la capacité des facteurs de transcription STAT à lier et activer le promoteur d’ERRa, la capacité d’ERRa à activer de nombreuses cibles mitochondriales, et l'impact de ce programme sur le métabolisme mitochondrial pendant la sénescence et le vieillissement.
Pour effectuer ce projet, nous proposons un programme collaboratif regroupant des experts dans leurs domaines respectifs; l’équipe Bernard (forte expertise dans la sénescence cellulaire et découvreur de la fonction de PLA2R1 sur la sénescence), l’équipe Bergö (forte expertise HGPS et possède des modèles murins), l’équipe Vanacker (forte expertise sur ERRa) et l’équipe Rossignol (forte expertise dans le métabolisme mitochondrial).
Ce projet devrait permettre une meilleure compréhension des mécanismes régulés par la progérine et impliquant PLA2R1, dans le contrôle de la sénescence et le vieillissement normal et accéléré. Les résultats obtenus seront d'intérêt pour une large communauté de scientifiques et de cliniciens comme au-delà, de nouvelles connaissances, ils pourront ouvrir de nouvelles perspectives en clinique pour améliorer le vieillissement et, surtout, retarder le vieillissement accéléré des patients HGPS.