Développement et application des simulations de dynamique directe pour la réactivité des biomolécule – DynBioReact

La méthode utilisée est la dynamique moléculaire qui permet les réactions chimiques, dite dynamique chimique. Nous avons utilisé différents Hamiltoniens semi-empiriques qui rendent possible l’étude des molécules d’une taille relativement étendue par dynamique directe des processus réactifs. Nous avons donc d’abord testé et validé les différentes méthodes par rapport à des méthodes plus précises (mais plus chère en temps de calcul) et les expériences. Nous avons ensuite considéré deux modèles pour les fragmentations induites par collision : la collision explicite et l’activation par énergie interne. Les résultats de deux modèles peuvent nous donner différentes informations sur les produits et les mécanismes. Enfin, nous avons pu mettre en évidence comme la fragmentation par activation interne peut être mise en relation avec les théories statistiques et donc être utilisé pour obtenir de façon simple, pour des molécules complexes (peptides par exemple), des informations quantitatives sur la réactivité. Le grand nombre des trajectoires a nécessité aussi la mise en place d’une méthode d’analyse automatique basée sur la théorie des graphes qui peut apporter, une fois faites les simulations, les quantités nécessaires sur l’ensemble des trajectoires.

Il est désormais possible d’obtenir le spectre de masse d’une espèce donné uniquement par simulation. Pour cela nous avons mis en place une approche basée sur les trajectoires et sur leur analyse automatique. Etant donnée la structure de départ avec son isomère le plus stable, il est possible de faire les trajectoires et déterminer les produits et les isomères. Les isomères peuvent être utilisées comme nouvelle structure de départ et ainsi de suite jusqu’à convergence. Cette approche peut être utilisé pour la spectrométrie de masse théorique en fragmentation mais aussi pour la réactivité ion-molécule et plusieurs collaborations nationales et internationales ont été établies.

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Nous avons publié 18 articles dans des journaux internationales et 1 chapitre d’ouvrage, et nous avons 4 autres articles en préparation. De plus, en livre sur la spectrométrie de masse théorique est sortie en 2018. Enfin, nous avons terminé l’écriture d’un code d’analyse intégrée sur un ensemble de trajectoires et nous avons modifié un code pour le calcul de la constante de fragmentation unimoléculaire des peptides. Les deux codes seront finalisés en 2019 et mises à disposition de la communauté.

Présentation. Nous utiliserons les simulations de dynamique chimique (« chemical dynamics ») pour modéliser: (1) des expériences de dissociation induite par collision (CID) réalisées sur des peptides, des glucides et des stéroïdes, et (2) la synthèse de peptides dans le milieu interstellaire. Le but des simulations CID est d’étudier à l'échelle microscopique les mécanismes mis en jeu lors du processus CID, et d’obtenir des spectres MS/MS théoriques prédictifs. Simuler la synthèse des peptides vise à déterminer si ce processus est possible dans le milieu interstellaire, par le biais de réactions molécule-molécule et/ou ion-molécule, et ce avec ou sans catalyseur. Les simulations seront faites en utilisant la dynamique directe, dont la méthode de dynamique chimique est directement couplée avec la théorie de la structure électronique.

Valeur intellectuelle. Le projet de recherche proposé est basé sur une collaboration avec l’équipe du prof. W.L.Hase (USA). Au cours d’études précédentes, nous avons étudié le transfert d’énergie et la dynamique de fragmentation associés à la dissociation induite par collision (CID) de l’urée protonée et du complexe [Ca(urea)]2+. Grâce à cette collaboration très solide entre Etats-Unis et France, nous travaillerons, dans le cadre du programme international NSF-ANR, sur de nouveaux développements afin de mieux comprendre différents phénomènes inhérents à la dynamique des réactions chimiques. Durant ce projet seront étudiées :

1) la fragmentation de peptides, de glucides et de stéroïdes par le biais de la modélisation théorique des expériences de spectrométrie de masse dite « tandem »,

2) la réactivité bimoléculaire conduisant à la synthèse de peptides.

L’importance de la première partie peut être illustrée par l’étude des peptides. Malgré la multitude de travaux réalisés en spectrométrie de masse sur la dissociation des peptides, de nombreuses voies de fragmentation ne sont ni comprises ni classifiées. Ainsi, il a été montré que 40 à 70% des ions présentant une forte intensité sur les spectres MS/MS, ne sont pas utilisés par les moteurs de recherche afin de caractériser et identifier les protéines. Différents problèmes sont rencontrés, tel que la perte de l’information de séquence après fragmentation (« scrambling »), ou le fait que les peptides ne se fragmentent pas comme des modèles simples peuvent le laisser présager. Ceci est dû notamment à des fragmentations inattendues au niveau des chaines latérales. Grâce aux simulations du processus CID par dynamique directe, nous pourrons mieux appréhender ces problèmes. Les spectres de MS/MS théoriques des peptides, mais aussi d’autres molécules biologiques, seront obtenus en couplant les dynamiques de fragmentation non-statistiques aux temps courts avec les calculs statistiques RRKM au temps longs. Ces derniers utiliseront les distributions de transfert d’énergie après CID obtenus par simulations.

En ce qui concerne la deuxième partie, nous utiliserons les simulations de dynamique directe afin de répondre à la question de la présence des biomolécules dans le milieu interstellaire, et d’étudier les effets dynamiques pouvant être à la base de la synthèse de peptides dans ce milieu. Le but est de comprendre la dynamique des réactions de synthèse peptidique se produisant soit en phase gazeuse, soit sur une surface de graphite (afin de mimer les surfaces des météorites), comme il a été suggéré pour reproduire des conditions astrophysiques. Nous concentrerons notre attention sur la formation d’acides aminés et de dipeptides issus de réactions ion-molécule et/ou molécule-molécule.

Afin de faciliter la synergie entre les deux groupes, des échanges fréquents seront effectués, et les post-doctorants recrutés changeront chaque année de laboratoire.