Recherche de réactionsde ligation et de coupure bioorthogonale: vers de nouveaux outils pour la chimie biologique – CLICKREAL

Le projet prévoie trois grands phases: tout d'abord la chimie et la réactivité des iminosydnones va être explorée de manière a établir l'étendue de la réaction de ligation/coupure déjà découverte dans notre laboratoire. De façon parallèle des outils de calculs devront permettre de comprendre et peut être de prédire la réactivité des composés mésoioniques vis à vis des cycloalcynes. Les meilleurs cycloalcynes seront alors synthétisés et leur réactivité explorée. Enfin dans la dernière phase du projet les meilleurs systèmes de ligation/coupures seront utilisés dans un contexte de libération contrôlé de principe actif d'un anticorps spécifique.

Nous avons démontré que les fluorosydnones réagissent avec des cyloalcynes plus de 1000 fois plus vite que les azotures. Cette découverte permet d'envisager le développement de réaction ligation/coupure ultra-rapides. de façon parallèle plusieurs dizaines de composés mésoioniques ont été synthétisés et criblé pour leur capacité à réagir avec divers dipolarophiles. Enfin des calculs ont débutés pour tenter de comprendre l'influence des substitution, tel que la présence d'un fluor, sur la cinétique des réactions.

L'effet «fluor« récemment découvert devrait nous permettre de publier à un bon niveau et de développer des systèmes très intéressants en terme de cinétiques.

Elodie Decuypere, Simon Specklin, Sandra Gabillet, Davide Audisio, Hui Liu, Lucie Plougastel, Sergii Kolodych, Frédéric Taran. Org. Lett., 2015, 17, 362-365.

Le projet CLICKREAL vise à explorer la réaction des composés mésoioniques avec des alcynes tendus. Certains résultats obtenus récemment au laboratoire ont montré que ces dipôles hétérocycliques sont capables de réagir rapidement avec des alcynes cycliques pour conduire à 2 nouveaux produits l’un provenant de la ligation des deux partenaires réactionnels par cycloaddition [3+2], l’autre provenant d’une fragmentation par réaction de retro-Diels-Alder. Le potentiel de ce type de réaction est très grand de part le nombre d’applications possibles que ce soit dans le domaine de la protéomique, de la bioconjugaison ou de la libération de principe actif. L’approche que nous souhaitons suivre est basée sur une conception rationnelle des réactifs en se basant sur nos résultats préliminaires obtenus sur une première famille de mésoioniques mais aussi à l’aide d’outils de calcul qui seront développés durant le projet. Les partenaires réactionnels ainsi choisis seront étudiés pour leur capacité à réagir de façon chimiosélective et bioorthogonale dans le but ultime de développer de nouvelles réactions de ligation et de coupure applicables aux milieux biologiques.