Identification d'inhibiteurs de méthyltransférases de virus: une nouvelle stratégégie antivirale – VMTaseIn

Les molécules chimiques ont démontré leur efficacité comme médicaments contre de nombreux virus. Il existe de tels traitements contre les virus des hépatites B et C, des virus de l’Herpes et celui de la grippe. Pour de nombreux autres virus, en particulier des virus émergents potentiellement mortels, il n’existe pas de traitements. Un nouveau concept, des antiviraux larges spectres, contre un genre ou une famille donnée, doivent maintenant être développés avec comme objectif une molécule pouvant être utilisée contre plusieurs virus. Il est en effet difficilement envisageable de définir un antiviral spécifique pour chacun de ces virus, vu le coût de développement d’un médicament. Basé sur nos résultats précédents, cette demande de financement se donne pour objectifs de répondre à ce besoin, à partir de deux développements récents, constituant une véritable rupture technologique :
- les méthyltransférases virales représentent une nouvelle cible thérapeutique pour le traitement antiviral
- nous avons développé une nouvelle stratégie pour cibler des inhibiteurs de cette activité méthyltransfréase.
Ce nouveau concept dans la découverte d’antiviraux, à travers ce projet, sera la première étape dans l’organisation d’un consortium de recherche compétent dans le management d’émergences virales dans un cadre de recherche duale civile/militaire. Le partenaire 2 est leader européen dans le management de chimiothèques à forte valeur ajoutée et un expert en chimie médicinale. Le partenaire 1 allie une expertise en enzymologie virale couplée au développement de nouvelles approches de criblage. Les partenaires 3 et 4 sont reconnus internationalement pour leur expertise en virologie et dans le cas présent, leur collection unique de souches virales et leurs capacités à tester des inhibiteurs dans un environnement BSL3 ou 4. Les résultats déjà acquis par ces partenaires, la qualité et la complémentarité de leurs compétences sont une garantie pour la possibilité d’atteindre les objectifs définis.
Notre stratégie est basée sur la sélection de virus : 1) pathogènes chez l’humain (civils et militaires), 2) de deux familles virales différentes, les Flavivirus et les Filovirus. La méthyltransfréase (MTase) représente une nouvelle opportunité car non seulement son inhibition bloquera la réplication virale mais cela permettra au système immunitaire de combattre l’infection puisque le génome sera démasqué. De plus, nous sommes les seuls à pouvoir mener à bien ces travaux, car par exemple pour la MTase du virus Ebola, nous avons pu caractériser l’activité biochimique de cette enzyme.
Ce projet s’inscrit donc dans l’axe des contre-mesures médicales avec une approche à large spectre, l’objectif étant d’affaiblir l’efficacité de réplication du virus pour permettre au système immunitaire de l’hôte de reconnaître, puis d’éliminer, le virus.
A l’issue de ce projet, nous serons en mesure de proposer une chimiothèque dédiée à l’inhibition de méthyltransférases qui pourra être utilisée contre d’autres virus émergents.
Le second objectif est le développement de composés hit. Notre expertise dans le développement d’antiviraux (partenaires 3 et 4, brevet d’antiviraux contre le virus de la dengue) nous a permis de définir le mode opératoire intégré enzyme/isolats cliniques/chimie médicinale qui a montré son efficacité et sa pertinence.