Validation du concept spadine pour le traitement de la dépression – VASPAC

La dépression est une maladie psychiatrique polygénique très complexe qui, aujourd’hui, représente un coût majeur pour la Société. La dépression se caractérise par des signes cliniques très hétérogènes et est très souvent associée à d’autres troubles psychiatriques ou somatiques. Les traitements habituels, comme les inhibiteurs sélectifs de la recapture de sérotonine (ISRS) ne sont pas idéaux puisque seule une partie des patients est en rémission. Les raisons pour lesquelles certains patients répondent aux antidépresseurs (AD) et d’autres ne répondent pas sont encore inconnues. Comprendre les bases neurobiologiques de la dépression et ainsi améliorer les stratégies thérapeutiques reste un défi majeur pour la psychiatrie moderne. En 2006 le groupe de C. Heurteaux a démontré que les canaux TREK-1 représentaient une nouvelle cible dans la dépression et que ses inhibiteurs étaient potentiellement des AD. En 2010 une collaboration entre les groupes de C.Heurteaux et de J. Mazella a permis d’identifier la spadine comme un bloqueur de TREK-1 avec des propriétés d’AD. Le premier but de cette ANR est de définitivement valider le concept « spadine », la spadine est un peptide naturel issu de la maturation post-traductionnelle par la furine de la sortiline. Cette validation de la spadine comme un AD efficace de nouvelle génération sera réalisée grâce à l’utilisation de modèles animaux spécifiques de la dépression (stress chronique léger, administration chronique de glucocorticoïdes, blocage in utero du récepteur 5-HT, souris Rouen résignées (H) et non résignées (NH). L’identification du complexe TREK-1/Sortiline/Spadine est récente. C’est la raison pour laquelle le second but de ce programme est de mieux comprendre, grâce à des souris KO pour les gènes de TREK-1 ou Sortiline ou TREK-1/Sortiline, la régulation de ce complexe biologique qui, lui-même, pourrait réguler des fonctions physiologiques essentielles comme l’humeur et la glycémie.
Le troisième objectif de cette ANR est de valider, chez l’Homme, la spadine, la sortiline et TREK-1 , comme marqueurs de la dépression. Alors que de nouvelles découvertes en neurosciences ont permis d'élucider la neurobiologie des troubles de l'humeur et leur traitement, disposer de biomarqueurs semble être nécessaire voire inévitable. En dépit d’un réel enthousiasme, il n’y a toujours pas de marqueurs utilisables en clinique. Le principal obstacle vient du fait que les découvertes récentes l’ont été chez l’animal et que transposer ces résultats chez l’Homme est assez difficile. Dans cette ANR nous projetons de définir chez l’Homme grâce à des prélèvements sanguins, le taux d’expression de TREK-1 et de Sortiline et de développer un dosage sérique de la spadine et de comparer ces valeurs avec celles de deux autres molécules reflétant la pathologie, le BDNF et le CRP. Aujourd’hui, il n’existe aucun marqueur sérique capable de diagnostiquer la maladie, et du fait que la spadine est un peptide endogène et naturel, il pourrait constituer un marqueur spécifique de la dépression. Cette approche permettra de discriminer les patients dépressifs des témoins sains (contrôle) mais permettra aussi d’identifier les patients qui ne répondent pas aux traitements classiques.
Ce projet abordera les différents objectifs en utilisant la combinaison de différentes approches : le comportement, l’électrophysiologie, la biochimie, la génétique (souris KO) et surtout une ouverture vers la clinique humaine avec l’exploration de patients dépressifs nécessaires à la recherche de biomarqueurs. Le but ultime de ce projet serait qu’il permette le passage à des essais cliniques exploratoires avec la spadine de façon à démontrer chez l’homme son efficacité en tant que AD, supérieure à celles des AD classiques, son absence d’effets secondaires et enfin son utilisation comme biomarqueur. Cette ANR ouvre une nouvelle voie dans le traitement thérapeutique de la dépression.