Essai clinique phase IIa du premier inhibiteur d’aminopeptidase A (QGC001) comme antihypertenseur à action centrale et développement de nouveaux inhibiteurs de l'APA « Best in class ». – CLINAPAI

L'hypertension artérielle (HTA) reste toujours difficile à contrôler : en France seul 50% des patients ont une pression artérielle (PA) contrôlée, plus de 25% des patients sont traités par 3 médicaments et 10% des patients hypertendus sont résistants à une trithérapie incluant un diurétique. Par conséquent, il est nécessaire de développer de nouvelles classes d'agents antihypertenseurs agissant sur de nouvelles cibles avec de nouveaux mécanismes d'action afin d’améliorer le contrôle de la PA et les risques cardiovasculaires associés.

Il est désormais établi que l’hyperactivité du système rénine-angiotensine (SRA) cérébral participe au développement et au maintien de l’HTA. Les travaux de recherche du laboratoire du Dr C. Llorens-Cortès (Partenaire 2) ont permis d’établir chez le rat hypertendu que, dans le SRA cérébral, l’angiotensine III (AngIII) est l’un des principaux peptides effecteurs qui exerce un effet stimulateur tonique sur le contrôle de la PA. Grâce au développement par le laboratoire du Pr B.P. Roques d’inhibiteurs spécifiques et sélectifs de l’APA tel que l’EC33 ou sa prodrogue, le RB150, le rôle clé de l’aminopeptidase A (APA) dans la formation de l’AngIII cérébrale à partir de l’AngII a été démontré. Ainsi, l'inhibition dans le cerveau de l’ APA par ces composés entraîne le blocage de formation de l'AngIII et normalise la PA chez le rat hypertendu. Ces travaux suggèrent que l’APA cérébrale constituerait une nouvelle cible thérapeutique potentielle pour le traitement de l’HTA.

En 2007, Quantum Genomics (Partenaire 1) a signé un accord de licence exclusif pour les brevets qui protègent EC33, RB150 et l'utilisation des inhibiteurs de l'APA en tant qu'agents antihypertenseurs chez l’homme et l’animal. RB150 a été sélectionné par Quantum Genomics comme candidat-médicament pour un développement clinique et rebaptisé QGC001. Dans le cadre du programme BiotecS-2008 (BAPAI), il a été montré dans deux modèles expérimentaux d’HTA, le rat DOCA-sel (un modèle caractérisé par une diminution de l'activité du SRA systémique et de ce fait résistant aux inhibiteurs de ce système) et le rat spontanément hypertendu (SHR) (un modèle de l'HTA essentielle humaine), que le RB150/QGC001 administré par voie orale traverse les barrières intestinale, hépatique et hématoencéphalique, induit une inhibition de l’APA cérébrale, bloque la formation de l’AngIII cérébrale et diminue la PA de façon dose-dépendante pendant plusieurs heures. De plus, chez le SHR, la combinaison du RB150/QGC001 avec un bloqueur du SRA systémique potentialise la diminution de PA induite par le RB150/QGC001. L’absence d’effets secondaires et l’innocuité du RB150/QGC001 à des doses nettement supérieures à la dose montrant une activité anti-hypertensive chez le rat hypertendu, ont été démontrées dans des études précliniques de toxicologie, de génotoxicité, de pharmacologie de sécurité et de pharmacocinétique réalisées à la fois chez le rat et le chien. Deux études cliniques de phase I ont confirmé que le RB150/QGC001 est cliniquement et biologiquement bien toléré chez des volontaires sains après une administration orale unique allant jusqu'à 2000 mg. Comme chez l’animal, chez les volontaires normotendus, le RB150/QGC001 n'a aucun effet sur la PA et la fréquence cardiaque ainsi que sur l'activité du SRA systémique.

Le travail proposé avec le projet "CLINAPAI" vise (1) à évaluer la tolérance, la pharmacocinétique et l'efficacité clinique du RB150/QGC001 dans une étude "preuve de concept" exploratoire chez des patients hypertendus, (2) d'identifier de nouvelles familles chimiques d’inhibiteurs de l'APA cérébrale avec une meilleure affinité et sélectivité et un profil pharmacodynamique et pharmacocinétique amélioré par rapport au RB150/QGC001. Ces inhibiteurs pourraient conduire à terme à de nouveaux candidats-médicaments "Best-in-Class".