Une approche génomique pour identifier des mutations postzygotiques responsables d'anomalies du développement évocatrices d'un mosaïcisme cutané – MOSAIC

De nombreuses maladies rares pourraient être causées par des mutations qui apparaissent au cours du développement embryonnaire (dites "post-zygotiques") et qui produisent un organisme mosaïque, c'est à dire composé de populations de cellules génétiquement différentes malgré leur origine commune. Parmi ces pathologies, de nombreuses anomalies du développement sporadiques dont l'atteinte cutanée évoque un mosaïsme sont ou pourraient être causées par des mutations post-zygotiques. Malgré des récents progrès dans le domaine, les bases moléculaires de ces pathologies sont peu connues. L’essor récent du séquençage massif en parallèle (séquençage de nouvelle génération) a engendré une multitude d’applications en génomique et permet d’étudier des maladies génétiques humaines longtemps réfractaires aux analyses génétiques conventionnelles, incluant les anomalies du développement causées par des mutations de novo germinales ou post-zygotiques. L'objectif du présent projet est d'élucider les bases génétiques d'un large éventail d'anomalies du développement dont l’atteinte cutanée évoque un mosaïcisme à l'aide de technologies de séquençage innovantes. Organisé sur une période de deux ans, il comprend trois axes majeurs: (1) le recrutement et l'évaluation clinique de 80 sujets atteints ainsi que leurs parents pour élargir notre cohorte existante; (2) l'identification de gènes responsables de diverses anomalies du développement avec atteinte cutanée en mosaïque par séquençage haut débit d'exomes de 30 sujets atteints et de leurs parents; et (3) la validation de nos observations initiales par un séquençage haut débit ciblé de gènes candidats identifiés par nos études d'exomes chez d'autres sujets atteints présentent un tableau clinique similaire ou chevauchant à l'aide d'une technologie innovante combinant un marquage individuel des molécules d'ADN capturées et un séquençage en profondeur. Nous proposons un projet de recherche fondamentale à fort potentiel translationnel. Nous anticipons que cette recherche mènera à l'identification du défaut génétique sous-jacent chez environ 50% des sujets atteints à l'étude. Ces résultats se traduiront à terme par de nouveaux tests génétiques en milieu hospitalier, par une amélioration significative du diagnostic clinique et moléculaire, du conseil génétique et du pronostic, et pourra éventuellement mener à l'identification de cibles thérapeutiques potentielles pour le développement de nouveaux traitements. En outre, diverses approches seront utilisées pour diffuser nos résultats. Enfin, à l’aube de l’ère de la médecine personnalisée, nous croyons fermement que notre recherche servira de base au développement d'autres études locales en génomique à l'interface de la recherche fondamentale et clinique.