Blanc SVSE 4 - Blanc - SVSE 4 - Neurosciences

Exploration pharmacologique du rôle des canaux ASIC dans la douleur – PharmASIC

Exploration pharmacologique du rôle des canaux ASIC dans la douleur

Obtenir une meilleure compréhension des mécanismes de la douleur en explorant avec des outils pharmacologiques innovants le rôle des canaux ioniques excitateurs ASIC dans ces processus, et fournir en même temps des pistes pour l'élaboration de nouveaux analgésiques.

Pharmacologie, propriétés et physiopathologie des canaux ioniques ASIC

La douleur est un problème majeur de santé publique qui impacte considérablement la qualité de vie, mais la physiopathologie associée reste encore très incomplètement comprise, et il existe clairement un besoin pour de nouveaux analgésiques. Les canaux ioniques ASIC (Acid-Sensing Ion Channels) sont récemment apparus comme des acteurs importants de la douleur. Ils forment des canaux cationiques dépolarisants activés par les protons extracellulaires qui sont exprimés dans les neurones sensoriels et centraux. Notre projet vise à une meilleure compréhension des mécanismes de la douleur en explorant avec des outils pharmacologiques innovants le rôle des ASIC dans ces processus, et à également pour objectif de fournir des pistes pour l'élaboration de nouveaux analgésiques.

Nous utilisons les expertises complémentaires des deux partenaires (partenaire #1 IPMC-UMR7275 et partenaire #2 NEURO-DOL U1107), à savoir :
- Biologie moléculaire - Biochimie - Biologie cellulaire (partenaire #1 et #2).
- Électrophysiologie (double micro-éléctrode dans l’ovocyte de Xénope, patch-clamp, enregistrements ex vivo nerf-peau, enregistrements extracellulaires in vivo dans la moelle épinière) (partenaire #1).
- Pharmacologie : toxines animales avec l’identification, la purification et la caractérisation de nouvelles toxines spécifiques des canaux ioniques ASIC (partenaire #1 et #2).
- Modèles de douleur et comportement (partenaire #1 et #2).

- Les mambalgines sont des peptides de serpent aux propriétés analgésiques que nous avons découverts et qui agissent en bloquant spécifiquement les canaux ioniques excitateurs ASIC (Acid-Sensing Ion Channels) sensibles au pH. Elles se lient dans le senseur de pH de ces canaux lorsqu’ils sont dans leur état fermé pour les bloquer à travers un mécanisme dit de « pH-sensor trapping ».
- La première synthèse complète en une seule étape de la mambalgine-1 a été effectuée. Elle a permis de résoudre sa structure 3D et de cartographier par une analyse de structure-fonction le pharmacophore pour l'inhibition des canaux ASIC. Cette étude et l’étude précédente permettent de mieux comprendre l'inhibition des canaux ASIC par les mambalgines et donnent de précieuses informations pour le développement de variants optimisés de ces peptides.
- L’administration systémique (intraveineuse) de mambalgines a aussi un effet analgésique, à la fois contre la douleur inflammatoire et la douleur neuropathique, démontrant par la même occasion la participation des canaux ASIC dans la douleur neuropathique.
- La douleur ressentie dans certaines situations physiopathologiques est associée à une acidification tissulaire qui active les canaux ASIC. Nous avons démontré, en collaboration avec le service de rhumatologie du CHU de Nice et le laboratoire STIM de Poitiers, que la douleur articulaire chez l’homme ne serait pas forcément liée à une acidification extracellulaire, et que des lipides endogènes qui sont abondants dans les épanchements articulaires (lysophosphatidylcholine et acide arachidonique) seraient responsables de l’activation des canaux ASIC3 en absence de variation du pH extracellulaire. Ces résultats renforcent l’intérêt thérapeutique que le canal ASIC3 pourrait avoir dans le traitement des douleurs articulaires, et ils ouvrent aussi de nouvelles perspectives sur le rôle de ces canaux en absence de variations de pH, dans la douleur et au-delà.

Nous poursuivons :
- L’identification et la caractérisation à partir de venins animaux de nouveaux bloqueurs peptidiques spécifiques des canaux ASIC pouvant servir d’outils pharmacologiques et susceptibles d’avoir un intérêt thérapeutique.
- L’étude des propriétés et des relations structure-fonction des canaux ASIC.
- L'étude des rôles physiologiques et physiopathologiques des canaux ASIC périphériques et spinaux dans des douleurs d'étiologies différentes.

Revues à comité de lecture:
1. Diochot et al. Pain. 2016 Mar;157:552-9. [ARTICLE]
2. Marra et al. EMBO J. 2016 Feb 15;35:414-28. [ARTICLE]
3. Mourier et al. J Biol Chem. 2016 Feb 5;291:2616-29. [ARTICLE]
4. Baron and Lingueglia. Ne

La douleur est un problème majeur de santé publique qui impacte considérablement la qualité de vie, mais la physiopathologie associée reste encore très incomplètement comprise, et il existe clairement un besoin pour de nouveaux analgésiques. Les canaux ioniques ASIC (Acid-Sensing Ion Channels) sont récemment apparus comme des acteurs importants de la douleur. Ils forment des canaux cationiques dépolarisant activés par les protons extracellulaires qui sont exprimés dans les neurones sensoriels et centraux.

Notre projet vise à une meilleure compréhension des mécanismes de la douleur en explorant avec des outils pharmacologiques innovants le rôle des ASIC dans ces processus, et de fournir en même temps des pistes pour l'élaboration de nouveaux analgésiques.

Nous allons utiliser les expertises complémentaires des deux partenaires, à savoir, canaux ASIC, électrophysiologie, toxines et comportement douloureux (partenaire #1), modèles de douleur et comportement (partenaire #2) pour atteindre les objectifs suivants:

1 - Mieux caractériser les effets in vivo sur la douleur chronique des mambalgines, des peptides analgésiques de serpent qui bloquent spécifiquement les canaux ASIC que nous avons récemment découverts. Identifier et caractériser à partir de venins animaux de nouveaux bloqueurs peptidiques spécifiques des canaux ASIC pouvant servir d’outils pharmacologiques et aussi avoir un intérêt thérapeutique. Profitez de ces toxines pour étudier les relations structure-fonction des canaux ASIC.

2 - Combiner ces toxines peptidiques avec les autres outils disponibles (animaux knock-out et knock-down) afin d'étudier le rôle physiopathologique des canaux ASIC spinaux et périphériques dans la douleur inflammatoire (régulation par les médiateurs inflammatoires) et des douleurs neuropathiques d'étiologies différentes (neuropathies chimio-induites ou par constriction chronique du nerf sciatique).

Coordinateur du projet

Institut de Pharmacologie Moléculaire et Cellulaire (Laboratoire public)

L'auteur de ce résumé est le coordinateur du projet, qui est responsable du contenu de ce résumé. L'ANR décline par conséquent toute responsabilité quant à son contenu.

Partenaire

Institut de Pharmacologie Moléculaire et Cellulaire
Neuro-Dol. Pharmacologie fondamentale et clinique de la douleur

Aide de l'ANR 378 636 euros
Début et durée du projet scientifique : septembre 2013 - 42 Mois

Liens utiles