Réseaux immunitaires activés par la cytokine TSLP dans la pathogénie de la dermatite atopique – TSLPNetwork

L’objectif de ce projet est une analyse intégrative des réponses immunitaires induites par la TSLP, qui devrait aboutir à une compréhension approfondie des réseaux cellulaires et moléculaires dépendants de TSLP dans le microenvironnement tissulaire. La TSLP est essentiellement produite par les cellules épithéliales, notamment kératinocytes de la peau, et joue un rôle majeur dans physiopathologie des maladies allergiques, y compris dermatite atopique (AD), asthme et rhinite allergique. La prévalence de ces maladies augmente régulièrement au cours des dernières décennies, ce qui représente une charge importante de santé publique. De nombreuses études émanant de nos équipes et d’autres groupes ont déjà montré le rôle clé de la TSLP dans l’activation des cellules dendritiques (DC) et l’induction des réponses T auxiliaires (Th) de type Th2 inflammatoires, chez l’homme et la souris, en se focalisant sur des éléments individuels de la réponse. Il manque aujourd’hui une vision intégrée des réseaux et cascades immunitaires induits par la TSLP afin de comprendre l’organisation et structure de ces réseaux, ainsi que leur régulation au cours du temps. Dans ce projet, nous aborderons initialement les interactions réciproques entre TSLP-DC-Th-basophile afin de les caractériser de façon détaillée et d’en identifier les mécanismes moléculaires sous jacents. Nous étudierons dans un deuxième temps l’implication et la régulation de ces réseaux induits par la TSLP dans l’allergie chez l’homme et la souris. Enfin, nous utiliserons ces nouvelles connaissances pour tenter d’interférer avec la fonction de la TSLP à différents niveaux du réseau. L’ensemble sera réalisé en utilisant une combinaison d’approches ciblées, de données à large échelle et de biologie des systèmes.
Le projet sera réalisé selon 3 axes en associant l’expertise de 3 partenaires : 1) des études mécanistiques in vivo en utilisant des modèles génétiques de souris (M. Li, IGBMC, Strasbourg), 2) études chez l’homme in vitro et ex vivo, combinant co-cultures cellulaires et tissulaires (V. Soumelis, Institut Curie, Paris), 3) analyses ex vivo d’échantillons biopsiques tissulaires (A. Taieb, CHU Bordeaux).
Au total, nous espérons obtenir une vision intégrée à l’échelle du réseau des mécanismes d’action de la TSLP. Ceci améliorera notre compréhension de la pathogénie de la dermatite atopique et plus généralement des pathologies inflammatoires liées à une dérégulation de la TSLP. Nos approches pourraient aussi être appliquées à d’autres maladies inflammatoires afin de décortiquer les réseaux de communication intercellulaire, avec pour objectif ultime le développement de thérapeutiques ciblées innovantes.