LYMPHOCYTES CYTOTOXIQUES DANS L'ALLERGIE CUTANEE AUX MEDICAMENTS . Identification de biomarqueurs de sévérité pour améliorer la prédiction, la prévention et la thérapie – SCARs

Rationnel: Les réactions d’allergie cutanée aux médicaments, appelées cADRs pour « cutaneous adverse drug reactions » sont dues à des lymphocytes T qui infiltrent la peau et sont à l’origine des symptômes. Notre projet concerne trois maladies représentatives des cADRs sévères et bénignes. Pour les réactions sévères, le Syndrôme de Stevens-Johnson (SJS) / Nécrolyse Epidermique Toxique (NET) et le Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms (DRESS), responsables d’une mortalité de 40 et 10%, respectivement et pour les réactions bénignes l’Exanthème Maculo-Papuleux (EMP) dont la mortalité est inférieure à 1%. Plus de 100 médicaments peuvent induire ces maladies, mais la carbamazépine (CBZ), l’allopurinol (ALLO), la lamotrigine (LTG) et les antibiotiques dont notamment l'amoxicilline (AMX) sont le plus fréquemment impliqués. En raison de la méconnaissance des mécanismes à l’origine des cADRs il n’existe aucun traitement curatif ni préventif et il est impossible de prédire les patients qui vont développer les cADR graves. De plus, avec le même médicament, nous ne comprenons pas pourquoi certains patients développent des formes sévères (DRESS/SJS-NET) et d’autres patients des formes bénignes (EMP).

Hypothèse : Nos travaux antérieurs montrent que la même sous-population de lymphocytes T CD8 cytotoxiques (CTL), est responsable des cADR modérées et sévères. Nous émettons donc l’hypothèse que la différence de phénotype/sévérité des cADR est liée à une différence d’activité fonctionnelle des CTLs spécifiques de médicaments.

Objectifs : Le but de ce projet est de comprendre la physiopathologie des cADRs en caractérisant les phénotypes/fonctions des CTLs à l’origine de cADRs de sévérité différentes. Nous allons i) confirmer que les CTLs sont responsables des différents cADRs et par conséquent représentent des cibles diagnostiques et thérapeutiques ; ii) caractériser les phénotypes/fonctions des CTLs responsables des différentes formes ; iii) développer de nouveaux outils de recherche sur les CTLs dans les cADRs.

Etapes du projet : Ce projet est basé sur 3 hypothèses permettant d’expliquer la sévérité des cADRs par: i) un nombre plus important de CTLs recrutés dans la peau; ii) une fonctionnalité cytotoxique supérieure des CTLs et/ou une avidité plus forte pour les complexes de médicament /HLA; iii) un recrutement/activation plus important de lymphocytes cytotoxiques innés dans la peau. Une analyse précise des marqueurs immunologiques sera faite à partir des leucocytes du sang et de la peau des patients atteints d’EMP, de DRESS ou de SJS/NET induits par CBZ, ALLO, LTG et AMX. Des clones T CD8 spécifiques de médicaments et des tétramères médicament/HLA seront produits.

Résultats attendus : i) confirmation que les CTLs sont responsables des cADRs; ii) explication des mécanismes à l’origine de la sévérité des cADRs ; iii) caractérisation de nouveaux marqueurs de la sévérité des cADRs.

Perspectives : i) traitements visant les CTLs ou les molécules responsables de la sévérité des cADRs; ii) tests de prédiction des patients risquant de développer une forme sévère; iii) tests immunologiques de diagnostic des allergies médicamenteuses ; iv) tests de prédiction de l’allergénicité des médicaments en phase préclinique.

Bénéfices de la collaboration : Cette collaboration rassemble des experts français et étrangers dans i) la prise en charge de patients atteints de réactions sévères au médicament ; ii) les recherches immunologiques et génétiques du sujet.