Nouvelle fonction de l’ATXN7 dans le cil et impact sur la pathogenèse de SCA7 – Ciliataxia

L'objectif général de Ciliataxia est de déterminer la contribution de dysfonctions ciliaires dans la pathogenèse de l'Ataxie SpinoCérébelleuse 7 (SCA7). SCA7 appartient au groupe de maladies à polyglutamine (polyQ), qui incluent 5 autres SCA, et à la grande famille des ataxies cérébelleuses dominantes. SCA7 cause une dégénérescence des neurones du cervelet et des photorécepteurs, ce qui conduit à l'ataxie et la cécité, respectivement.

Des mécanismes de gain et de perte de fonction protéiques sont impliqués dans la pathogenèse des maladies à polyQ. L’ATXN7 impliquée dans la SCA7 a une fonction transcriptionnelle connue. Des altérations transcriptionnelles sont observées dans SCA7, cependant, le mécanisme sous-jacent reste controversé. Une étude récente indique que les défauts de transcription ne sont probablement pas le seul mécanisme pathologique de la maladie.

Outre le noyau, l’ATXN7 localise aussi dans le cytoplasme, où sa fonction est inconnue. Le partenaire 1 de Ciliataxia, qui étudie SCA7 depuis 15 ans, a découvert une localisation de l’ATXN7 dans les cils. Avec le partenaire 2, qui étudie le rôle des cils dans l'embryogenèse du poisson zèbre, il a été observé que la perte de fonction de l’ATXN7 provoque un large spectre de phénotypes ciliaires chez les poissons, ce qui suggère une nouvelle fonction de l’ATXN7 dans les cils. A noter, l’ATXN7 serait la troisième protéine SCA, avec SCA10 et 11, à montrer une fonction ciliaire, suggérant qu’une dysfonction commune des cils dans ces maladies. En effet, notre récente analyse a révélé une déplétion de l’ATXN7 des cils des photorécepteurs en corrélation avec la rétinopathie des souris SCA7. Donc, nous avons émis l'hypothèse que l'expansion polyQ provoque des dysfonctions de l’ATXN7 ciliaires et des défauts des cils contribuant à la dégénérescence neuronale dans SCA7.

Ciliataxia a pour but initial de déterminer la fonction ciliaire de ATXN7, afin de comprendre les conséquences de ses dysfonctions dans SCA7. L’objectif 1 vise à déterminer le spectre ses fonctions ciliaires en identifiant dans quel type de cils et dans quel type de cellules ciliées ou tissus l’ATXN7 pourrait jouer un rôle. À cette fin, nous allons caractériser la perte de fonction de l’ATXN7 chez le poisson, un système dédié à l'étude des défauts ciliaires, et chez la souris knockout systématique ou conditionnelle. L'objectif 2 vise à comprendre la fonction moléculaire de ATXN7 ciliaire et à identifier des modificateurs compensant la perte de fonction de l’ATXN7.

Ciliataxia va également à analyser l'effet toxique de l'expansion polyQ sur la fonction ciliaire de ATXN7 et sur la fonction des cils dans SCA7. L'objectif 3 vise à développer et caractériser un modèle de poisson transgénique SCA7 afin d’adresser ces questions dans un modèle simple. L'objectif 4 vise à caractériser les défauts précédemment observés des cils photorécepteurs et de la déplétion de l’ATXN7 ciliaire, en corrélation avec le développement de la rétinopathie de la souris SCA7. De plus, nous allons analyser l'intégrité structurale et fonctionnelle des cils dans d'autres types de cellules et tissus affectés dans SCA7, avec une attention particulière pour les neurones du cervelet.

Enfin, Ciliataxia va déterminer la contribution spécifique de la déplétion de l’ATXN7 ciliaire et les défauts ciliaires associés, dans la pathogenèse de SCA7. Dans l’objectif 5, nous allons utiliser des stratégies génétiques pour restaurer le niveau de l’ATXN7 dans le cytoplasme pour tester un effet protecteur sur la pathologie du poisson zèbre SCA7 et sur la rétinopathie des souris SCA7.

Le partenariat de Ciliataxia va permettre une approche rationnelle où les résultats du poisson zèbre vont construire les fondations aux études chez la souris. Le succès de Ciliataxia fournira une meilleure compréhension des mécanismes pathologiques sous-jacents aux maladies à polyQ et, éventuellement, à d'autres ataxies cérébelleuses dominantes.