Rôle des altérations du système immunitaire et des fonctions neuronales induites par le stress dans les mécanismes physiopathologiques de la maladie de Parkinson. – ParkSTRIM

Notre projet est axé sur la compréhension des bases moléculaires, cellulaires et comportementales du stress comme aggravateur ou contributeur à la progression de la maladie de Parkinson (MP). La MP se caractérise majoritairement par des symptômes moteurs. Les cas cliniques montrent que le stress peut déclencher l’apparition de la maladie et exacerber les symptômes moteurs et les troubles de l’humeur. Néanmoins, les processus sous-jacents affectés par le stress sont peu connus.
La MP affecte des régions cérébrales comme la substance noire (SN), et des organes périphériques comme les nerfs sympathiques et les intestins. Ses caractéristiques pathologiques sont la dégénérescence des neurones dopaminergiques (DNs) de la SN, les corps de Lewy contenant de l’alpha synucléine (aSyn) dans toutes les régions affectées, et la réponse inflammatoire chronique médiée par la microglie activée, les astrocytes et les lymphocytes T infiltrants.
Ce projet vise à étudier comment le stress affecte le système immunitaire et la dégénérescence des DN. La microglie activée, via les réponses immunitaires innées, a des effets délétères sur les neurones en voie de dégénérescence. L’axe hypothalamo-hypophysaire-surrénalien (HPA) qui contrôle la sécrétion de glucocorticoïdes (GC) par les surrénales est un système effecteur majeur du stress. Les GCs activent les récepteurs aux glucocorticoïdes (GR), exprimés de façon ubiquitaire, et exercent des effets liés au stress.
Des données expérimentales montrent que le stress chronique ou la dysfonction de l’axe HPA, avec des taux circulants chroniquement élevés de GC sont impliqués dans de nombreuses maladies. Plusieurs études dont la nôtre montrent des taux élevés de cortisol circulant et un rythme ultradien sécrétoire altéré chez les patients atteints de MP, suggérant une dérégulation de l’axe HPA. Les effets du stress et d’une augmentation soutenue des taux de cortisol sur la physiopathologie de la MP demeurent inconnus. Notre hypothèse est que l’axe HPA dérégulé pourrait affecter les réponses des patients parkinsoniens au stress et que les effets négatifs de ces altérations pourraient contribuer au processus dégénératif en cours et à la progression de la maladie.
Les deux partenaires ont récemment rapporté des altérations de l’expression du GR dans la SN et striatum de patients atteints de MP. Par ailleurs, les données fonctionnelles issues de mutants conditionnels invalidés pour le GR dans les macrophages/microglie montrent que le GR joue un rôle dans la régulation de la survie des DN via ses effets régulateurs des états d’activation de la microglie et des processus inflammatoires. (Ros-Bernal et al, PNAS, 2011). Ces observations préliminaires sont encourageantes afin de i) effectuer une analyse plus poussée du rôle des mécanismes immunitaires centraux et périphériques dans la modulation par le stress de la mort neuronale, ii) étudier l’effet du stress sur la pathogénécité de l’aSyn, impliquée dans la pathogenèse et la progression de la MP.
Le projet consiste à développer le modèle de stress chronique dans deux modèles expérimentaux de la MP a) modèle neurotoxique: 1-methyl-2-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine (MPTP) qui provoque la dégénérescence sélective des DNs; b) modèle génétique: surexpression de l’aSyn sauvage ou mutée. Les fonctions cellule-spécifiques du GR seront étudiées dans des mutants murins conditionnels invalidés pour le GR dans la microglie/macrophages ou les DNs. La contribution périphérique des cellules immunitaires sera étudiée en créant des chimères par parabiose entre des souris GFP et des souris invalidées pour le GR dans la microglie/macrophages.
Le projet propose est innovateur vu que la base moléculaire des effets délétères du stress dans la MP est peu étudiée. La nature interdisciplinaire du projet associe deux partenaires possédant l’expertise dans les domaines de la neurodégénérescence (S. Hunot, ICM) et de la physiopathologie liée au stress (S. Vyas, UPMC)