Les Pathologies Epileptogènes Développementales: approche intégrée pour améliorer le diagnostic et la compréhension des mécanismes physiopathologiques – EDD-GENOPATH

Environ 0,5 - 1% de la population souffre d'épilepsie et plus de 50% des patients développent leur première crise d’épilepsie pendant l'enfance. Les pathologies épileptogènes développementales telles que les malformations du développement cortical (MCDs), les dysplasies corticales focales (DCFs) et les encéphalopathies épileptiques (EEs) sont parmi les causes les plus fréquentes d'épilepsies pharmaco - résistantes et de déficiences intellectuelles sévères et posent des défis diagnostics, médicaux et neurobiologiques. Alors que certains des processus moléculaires, cellulaires et développementals impliqués pourraient être potentiellement communs, ces groupes nosologiques d’épilepsies développementals ont été traditionnellement considérés comme étant des groupes et des entités différentes et très peu d'études intégrées ont été entreprises.
Au cours des dernières années, notre groupe (avec l'aide de l'ANR) a contribué de manière significative à l'amélioration des connaissances scientifiques et médicales concernant les MCDs (en particulier le démembrement des causes génétiques et la compréhension des mécanismes pathophysiologiques impliqués dans le spectre des lissencéphalies) et ouvert la voie à une meilleure compréhension des polymicrogyries (PMG). Plus récemment, nous avons montré l'implication d’une protéine du centrosome (tubuline gamma 1 – TUBG1) et des protéines moteurs associées aux microtubules (DYNC1H1, KIF5C et KIF2A) dans un large spectre de MCD avec (ou sans) microcéphalie (Poirier et al., Soumis, voir aussi la section "2.2 État de l'art -. résultats préliminaires»).
Cependant, en dépit de ces progrès et pour autant que les pathologies épileptogènes développementales sont concernées, les cas inexpliqués dont la plupart sont sporadiques, restent un défi majeur en raison de leurs hétérogénéités clinique et radiologique (profil d’imagerie par résonance magnétique), ainsi que de leurs fréquences cumulées. En outre, les connaissances sont très peu développées dans le domaine des dysplasies corticales focales (FCDs).
En continuité avec nos études précédentes, nous proposons de poursuivre les efforts visant à identifier les gènes et les causes génétiques, impliqués dans les formes inexpliquées de malformations corticales du développement (MCD), des encephalopathiess épileptiques (EEs), et d'étendre nos investigations aux dysplasies corticales focales (DCFs). Nous proposons d’utiliser des approches de séquençage à grande échelle (en particulier de séquençage d’exomes – WES) focalisées sur des cohortes bien caractérisées des patients. Grâce à ces approches génomiques, nous explorerons également les hypothèses de mutations mosaïques somatiques et de mutations constitutives dans les DCFs, en particulier de type 1 et 2, ainsi que l’hypothèse de déterminants moléculaires et pathophysiologiques communs entre certaines formes de MCDs, DCFs et d’EE.
En parallèle à ces études génétiques, nous allons développer des études fonctionnelles complémentaires focalisées sur les gènes nouvellement identifies pour contribuer à la compréhension des mécanismes pathophysiologiques impliqués dans les MDCs associées aux dysfonctionnement de ces gènes. Il s’agit de gènes KIF5C, KIF2A, DYNC1H1 et TUBG1 qui codent pour des protéines interagissant avec les MTs pour assurer des fonctions dépendantes des MTs. L’objectif de ces études sera la caractérisation des processus biologiques et cellulaires dont les rôles semblent pertinents dans le développement et l’organisation du cortex cérébral. La priorité sera accordée à l'analyse des conséquences de d’inactivation par shRNA et la surexpression d’ADNc mutés sur certains aspects de deux processus dépendants MT: le processus mitotique dans les cellules « progénitures» neuronales et le transport dépendant des MTs dans les cellules post- mitotiques neuronales et les fibroblastes de patients avec des mutations de genes impliqués dans des MCDs et qui sont exprimés dans les cellules fibroblastiques.