Vers de nouveaux antalgiques ciblant les récepteurs métabotropiques du glutamate – Antares

La douleur constitue le symptôme le plus commun rencontré en clinique et représente en permanence un problème médical. Le traitement de la douleur est une composante essentielle de la gestion thérapeutique de nombreuses maladies. Les douleurs chroniques représentent un énorme fardeau affectant 20% des adultes et jusqu’à 50% des personnes les plus agées. Environ 4 millions de personnes souffrent de douleurs chroniques neuropathiques en Amérique du Nord et environ 7% de la population Française. Seulement la moitié des personnes atteintes sont traitées adéquatement par les analgésiques courants tels que les anti-inflammatoires non stéroidiens, l’acetaminophène ou les opiacés. D’autre part, l’efficacité des traitements de référence de ces douleurs chroniques, antidépresseurs et antiépileptiques, est seulement partielle. En conséquence, une meilleure compréhension des mécanismes physiopathologique associés à ces douleurs est essentielle pour l’identification de nouvelles cibles thérapeutiques.
Le glutamate est le principal neurotransmetteur propageant l’information douloureuse. L’hyperactivité du système glutamatergique est notamment impliquée dans le phénomène d’hypersensibilité observée dans les douleurs chroniques. Réguler la transmission glutamatergique pourrait donc être une voie intéressante pour diminuer ces douleurs. Au niveau synaptique, le glutamate active deux grands types de récepteurs : les récepteurs ionotropiques et les récepteurs métabotropiques du glutamate (mGluRs). Les mGluRs sont impliqués dans la modulation de l’activité synaptique et sont présents tout au long des voies de transmission de la douleur. Les 8 membres de cette famille sont divisés en 3 groupes : Les récepteurs du groupe I (mGlu1 et 5), post synaptiques, ont un rôle neuromodulateur positif sur la transmission glutamatergique tandis que les groupe II (mGlu2 et 3) et III (mGlu4, 6, 7 et 8), présynaptiques, ont un rôle inhibiteur.
Le projet ciblera les récepteurs présynaptiques mGlu du groupe III, plus particulièrement les récepteurs mGlu4 et mGlu7 pour lesquels peu d’informations sont encore disponibles. Il a pour but de disséquer l’implication de ces récepteurs dans la physiopathologie des douleurs chroniques. En effet, des résultats récents obtenus par nos équipes montrent que l’activation de ces récepteurs est capable d’abolir l’excès de douleur perçu dans des conditions d’inflammation ou de neuropathie sans modifier la perception de la douleur chez les animaux sains. Nos résultats préliminaires convergent vers un rôle crucial du récepteur mGlu4 dans la modulation de la douleur, avec une synergie probable avec le récepteur mGlu7 (pharmacologie comportementale et électrophysiologie sur tranche de moelle épinière d’animaux sains, enflammés ou neuropathiques). Ces données ont été obtenues grâce notamment à l’utilisation du LSP4-2022, le premier agoniste sélectif de mGlu4 développé par nos équipes (WO2007/052169, WO2012/156931) combinée à une répression sélective des récepteurs ou l’emploi de souris knockout.
Dans ce projet, nous souhaitons rassembler et tirer partie de l’expertises et des compétences complémentaires en chimie médicinale, pharmacologie moléculaire, cellulaire et comportementale et physiologie de nos 3 équipes, reconnues internationalement dans leur domaine respectif, pour dresser le portrait de molécules candidates activant les récepteurs mGlu4 et/ou mGlu7 pour le traitement des douleurs chroniques. L’analyse de l’impact fonctionnel et cellulaire de l’activation de ces récepteurs sera essentielle pour identifier les meilleurs agents anti-glutamate avec des propriétés analgésiques. Ce projet aidera à comprendre le rôle et les mécanismes mis en jeu dans la régulation de la douleur chronique par les mGluRs présynaptiques du groupe III et idéalement de valider ces récepteurs, mGlu4 et mGlu7 en particulier, comme une cible thérapeutique d’intérêt pour le traitement des douleurs chroniques.