Etude de la régulation épigénétique des chromosomes sexuels pendant la spermiogenèse et son incidence sur la fertilité masculine – EPICHROMXY

L’infertilité masculine est souvent causée par des anomalies de la spermatogenèse. Elle est présumée avoir une origine génétique dans la plupart des cas mais les gènes responsables restent en grande partie inconnus, avec ~75% des infertilités masculines définies comme `idiopathiques'. Chez la souris et l’homme, de nombreux gènes situés sur les chromosomes sexuels (c.-à-d. l’X et l’Y) sont impliqués dans la différenciation et la fonction des spermatozoïdes; et il a récemment été découvert que l’expression de ces gènes est régulée par un processus épigénétique global qu’il reste à caractériser. Des perturbations de cette régulation épigénétique pourraient donc être à l’origine de cas d’infertilités masculines non expliqués. Les délétions du bras long du chromosome Y chez la souris (MSYq) sont associées à des anomalies de différenciation et de fonction des spermatozoïdes qui entraînent une infertilité. De plus, ces mâles présentent une dérégulation de l’expression des gènes spermiogéniques portés par l’X et l’Y. La coordinatrice du projet a récemment démontré que le gène à multicopies Sly, codé par la région MSYq, contrôle l'expression des gènes de l’X et l’Y au cours de la phase de différenciation des spermatozoïdes: chez les mâles déficients pour Sly, les marques épigénétiques normalement associées aux chromosomes sexuels [c.-à-d. la méthylation de la lysine 9 de l'histone H3 (H3K9) et le recrutement de HP1ß] sont altérées; ceci a pour conséquence la surexpression des gènes spermiogéniques portés par l’X et l’Y et entraîne ainsi les anomalies de différenciation et de fonction des spermatozoïdes à l’origine de l’infertilité des mâles déficients pour Sly ou portant des délétions de MSYq. Il y a, parmi les gènes dérégulés chez ces mâles, de nombreux gènes candidats: par exemple Actrt1 et Spaca5 codent pour des protéines impliquées dans la structure de la tête des spermatozoïdes, et Akap14 est impliqué dans la fonction du flagelle. La perturbation de l'expression de ces gènes par mutation ou par perturbation épigénétique pourrait être à l’origine de cas d’infertilité masculine. Nous avons pour projet de mieux comprendre la régulation épigénétique des chromosomes sexuels au cours de la différenciation des spermatozoïdes, et son impact sur la fertilité masculine. Dans un premier temps, nous étudierons ce processus dans nos modèles de souris (c.-à-d. les mâles déficients pour Sly ou portant des délétions de MSYq), ainsi que dans des modèles que nous développerons au cours du projet; nous appliquerons ensuite les connaissances obtenues chez la souris à l’étude de ce phénomène chez l’homme. Notre objectif est de déterminer si des anomalies de la régulation de l’X et l’Y est à la base des cas non expliqués d'infertilité masculine. Notre projet est un projet novateur dirigé par une jeune chercheuse qui travaille au sein d’une unité de recherche étudiant l’origine génétique et épigénétique des maladies de la reproduction humaine par une approche multidisciplinaire (des infertilités masculines aux pathologies de la grossesse). Le projet bénéficiera à la fois de l'expérience et des outils de la coordinatrice, et de l'expertise de plusieurs membres du laboratoire en épigénétique et en biologie de la reproduction clinique. Ceci se fera en étroite collaboration avec les cliniciens du CECOS (Centre d’Etude et de Conservation des Œufs et du Sperme) de l’hôpital Cochin et membres du laboratoire d’accueil.