Conséquences du contrôle réciproque de l'infidélité de la traduction dans l'immunité anti-fongique – MISTRAL

les DCs et les macrophages pourraient utiliser l’infidélité de la traduction pour stimuler l'immunité à travers la génération d'épitopes antigéniques cryptiques et la production de cytokines inflammatoires. Nous utilisons des approches multidisciplinaires combinées et basées sur l'expertise scientifique reconnue du consortium en biologie cellulaire, immunologie et dans génétique de levure. En particulier l’expression d’ARN de transferts mutés et l’analyse par bioinformatique de l’expression de gènes lié au métabolismes de ces tARN, nous on permis d’avancer dans notre compréhension globale des mécanismes mis en jeux lors de la détection de microbes par les cellules immunitaires ou de stress par les souches de levure. Nous avons développé des sondes permettant de quantifier l'activité de traduction et l'infidélité de celle-ci , ainsi que ses conséquences sur l'homéostasie protéique. différents modèles ont été développer incluant des souches de levures et des poissons zèbres transgéniques. Ces approches biologiques classiques sont renforcées et complétées par des techniques de bioinformatique de pointe à l'échelle des génomes entiers pour comprendre l'importance de l'usage de certains codons par les gènes important dans la réponse au stress ou l'immunité.

Nous avons pu mettre au point de nouvelles méthodes de quantification de l’erreur de traduction pour mesurer l’impact du stress et de la reconnaissance microbienne sur la synthèse protéique. Nous avons pu mettre en évidence l’existence d’un code spécifique d’utilisation de certains codons permettant aux cellules immunitaires de résister au stress et de fonctionner sous des conditions augmentant le mis-traduction. Nous avons aussi établis une corrélation directe entre une réduction de l‘expression des gènes régulant l’homeostasie des tRNA, la perte de qualité de la traduction, et la détection des microbes par les cellules du système immunitaire inné. Cette perte de qualité est elle même liée, a une augmentation de la protéolyse et a des conséquences importantes sur l’intensité de la présentation antigénique dans les cellules dendritiques, comme sur le développement d’organisme modèle comme le poisson zèbre. Alternativement, l’augmentation de la mis-traduction dans les levures permet à celle-ci de résister à la destructions par les macrophages de manière beaucoup plus forte, ce qui contribue à une virulence augmentée.

Nos découvertes ont des implications sur le design de vaccins et la mise au point de traitement anti-fongique, en interferant avec la qualité de la traduction avec des agents pharmacologiques.

RNA Biol. 2014 Aug 1;11(8).
TRNA mutations that affect decoding fidelity deregulate development and the proteostasis network in zebrafish.
Reverendo M1, Soares AR1, Pereira PM1, Carreto L1, Ferreira V1, Gatti E2, Pierre P2, Moura GR1, Santos MA1

Conséquences du contrôle réciproque de l'infidélité de la traduction dans l'immunité anti-fongique (MISTRAL), définit un nouvel axe de recherche exploratoire à l’interface de la biologie cellulaire et de l'immunologie, qui vise à la compréhension des interactions existantes entre la détection microbienne et le changement dans la fidélité de la traduction des ARNm . Nous allons nous concentrer sur les cellules dendritiques (DCs), qui orchestrent la réponse immunitaire, et le pathogène fongique Candida albicans, qui affiche d’inhabituelles propriétés immuno-modulatrices. Contrairement à ce qui est communément accepté, la fidélité de traduction des ARNm est modifiée de façon significative au cours du stress et de la détection des agents pathogènes. Les conséquences des erreurs de traduction sont multiples et pourraient être bénéfiques tant pour les cellules infectées et que pour l'agent pathogène. MISTRAL vise à: i) Identifier et concevoir des méthodes précises pour quantifier l’erreur de traduction. ii) Identifier les molécules et les voies impliquées dans la régulation des infidélités de traduction. iii) Définir les conséquences réciproques des infidélités de traduction à la fois pour l'hôte et pour les pathogènes. MISTRAL explorera les conséquences des modifications des ARNs de transfert et des enzymes de modification associés dont l’expression est régulée dans la levure et dans DCs lors de la détection microbienne. Nous allons montrer comment Candida albicans utilise l’infidélité de la traduction pour potentialiser sa survie, son adaptation et son échappement lors de la réponse immunitaire. Alors, les DCs et les macrophages pourraient utiliser l’infidélité de la traduction pour stimuler l'immunité anti-fongique à travers la génération d'épitopes antigéniques cryptiques et la production de cytokines inflammatoires. MISTRAL utilisera des approches multidisciplinaires combinées et basées sur l'expertise scientifique reconnue du consortium en biologie cellulaire, immunologie et dans génétique de levure. De plus ce projet est soutenu par un ensemble de données préliminaires et des outils novateurs déjà obtenus dans une collaboration précédente entre l'Université d'Aveiro et le Centre d'Immunologie de Marseille -Luminy.