Mécanismes de déclenchement d’activité ectopique et de substrat des veines pulmonaires – TEMPO

La fibrillation des oreillettes (FA) affecte 1-2% de la population soit 6 millions de personnes en Europe. Cette affection est un véritable problème de Santé Publique car elle est associée à une augmentation de la mortalité et du risque de démence et constitue la cause principale des accidents vasculaires cérébraux emboliques. Des cartographies par les équipes de Bordeaux ont montré la genèse et la perpétuation des FA à partir de sources « étincelles » situées dans les veines pulmonaires (VP). La paroi vasculaire comporte des cellules cardiaques dont les potentiels sont extrêmement courts capables de générer des impulsions ultra-rapides qui provoque la FA en une fraction de seconde. La mise en évidence de ces sources a permis d’instaurer un traitement curatif basé sur l’exclusion ou la destruction des sources par thermoablation, seul traitement validé par les sociétés savantes internationales et qui bénéficie à 200 000 personnes chaque année.
Plusieurs mécanismes dont l'automaticité anormale, les postdépolarizations, et les réentrées, ont été proposés comme mécanismes dans la genèse de ces activités ectopiques. Ces phénomènes ont pu être reproduits par divers stimuli dont l’étirement ou la stimulation adrénergique mais dans des conditions expérimentales très différentes liées essentiellement à l’espèce animale utilisée, rendant difficile l’extrapolation de ces résultats au patient. Par ailleurs, l’architecture des fibres musculaires dans les VPs est très complexe et est susceptible de jouer un rôle significatif dans l’arythmogénicité des VPs, mais cette architecture demeure relativement inexplorée. Enfin, le manque de données expérimentales ou cliniques des VPs chez l’être humain représente un défi majeur à notre compréhension des mécanismes d’initiation et de maintien de la FA par les VPs.
L'objectif principal du projet TEMPO est d’acquérir une meilleure compréhension des mécanismes de déclenchement et du maintien des fibrillations auriculaires par les VPs au niveau moléculaire, cellulaire et clinique pour améliorer le diagnostique invasif et non-invasif et optimiser les thérapies curatives.
TEMPO est organisé en 4 lots de tâches complémentaires: 1) Caractérisation moléculaire, cellulaire et clinique de l’électrophysiologie des VPs avec un accent particulier sur les postdépolarisations à l’origine des ectopies; 2) Déterminer les effets de l'étirement des VPs dans la genèse des ectopies; 3) Etudier l’effet de la stimulation adrénergique et de la stimulation vagale des VPs dans le déclenchement de la FA; 4) Etudier l’architecture tissulaire des VPs pour comprendre son rôle dans l’initiation et le maintien des activités ectopiques au niveau cellulaire et clinique.
Les Principaux points forts de TEMPO sont: 1) l'approche intégrative de la molécule à l’in vivo sur le gros animal (mouton) ; 2) la méthodologie expérimentale et clinique utilisées se traduiront par une translation directe des résultats à la recherche clinique ; et 3) la mise à disposition de cœurs humains explantés (avec l'approbation de l'agence de bioéthique "France-Transplant»).
Le projet intègre des équipes de l’INSERM, CNRS, IHU (LIRYC), l’Université de Bordeaux et les équipes de cardiologie et d’imagerie qui possèdent des technologies uniques au monde tels les cathéters MAP, la cartographie non invasive (CardioInsight), l’imagerie par IRM 9.4T permettant une analyse ultrafine de la fonction cardiaque. Les collaborations nationales et internationales sont nombreuses (USA, Angleterre, Tours). Ce projet est à fort potentiel de valorisation, attesté par l’engagement de 4 sociétés (Medtronic, BiosenseWebster, St Jude Medical, CardioInsight).
En conclusion, TEMPO est un projet ambitieux et novateur avec des avancées majeures dans notre compréhension du déclenchement des fibrillations auriculaires pour une meilleure thérapeutique pour le patient et la valorisation des outils cliniques du projet à travers la translation clinique et les partenariats industriels.