Carbonylation des protéines et dysfonction cellulaire, un lien dans la pathogénie du diabète et de l'athérosclérose – CARINA

Les composés carbonylés (RCCs) sont formés au cours de la peroxydation des lipides ou de la glycoxydation des glucides. Ce sont les précurseurs des AGEs (advanced glycation end products) et des ALEs (advanced lipid peroxidation end products). Les AGEs et ALEs modifient et altèrent la fonction des protéines tissulaires (stress carbonyle), ce qui contribue au développement des pathologies telles que l’athérosclérose, le diabète et leurs complications. Parmi leurs cibles cellulaires, les AGEs et ALEs peuvent altérer les récepteurs à facteur de croissance (PDGF-R and EGF-R), et inhibent progressivement leur fonction. L’accumulation de RCCs est également observée dans le core lipidique des plaques avancées d’athérosclérose, où ils pourraient contribuer à la mort des macrophages et à la déstabilisation des lésions. De plus, les RCCs se forment sur les lipoprotéines (LDL et HDL), et les rendent proathérogènes, comme observé sur les HDLs de patients diabétiques. Le stress carbonyle devrait donc largement contribuer au développement des lésions d’athérosclérose (classique ou accélérée au cours du diabète), du fait qu’il pourrait i/ modifier la structure de la chape fibreuse en diminuant la migration et la prolifération des cellules musculaires lisses (SMCs) dans l’intima, ainsi que la nature, la composition et les propriétés des composants de la matrice extracellulaire (ECM), ii/ modifier et inhiber les protéines chaperonnes dans le core nécrotico-lipidique, et donc promouvoir le versant apoptotique du stress du reticulum endoplasmique, iii/ diminuer les propriétés antiathérogènes des sous-fractions les plus actives des HDL (HDL3c).
Nos objectifs sont d’étudier 1/ les conséquences de la modification des récepteurs à facteurs de croissance sur les voies conduisant à la migration et la prolifération des SMCs, en particulier la voie de la sphingosine 1-phosphate, et les effets sur l’expression et la structure des protéines de l’ECM, 2/ l’effet inhibiteur des RCCs sur les chaperonnes et les conséquences sur l’apoptose des cellules vasculaires et les macrophages, 3/ établir un profil lipidomique et protéomique des sous-fractions d’HDLs modifiées par les RCCs, et isolées chez les patients diabétiques ou cardiovasculaires, et corréler les résultats avec la perte des propriétés antiathérogènes, et l’extension de la pathologie.
Ce projet implique deux équipes reconnues dans le domaine du métabolisme et de l’oxydation des lipoprotéines, et qui collaborent depuis plusieurs années dans ce domaine. Le programme est divisé en trois tâches : les tâches 1 et 2 s’intéressent aux effets des RCCs sur les composants de la chape fibreuse (SMC et ECM), et les chaperonnes présentes dans le core nécrotico-lipidique, la tâche 3 a pour but de caractériser les marqueurs du stress carbonyle sur les sous-fractions d’HDLs et les conséquences de la modification sur leurs propriétés protectrices.
Les résultats attendus devraient démontrer que
- les RCCs affectent la formation de la chape fibreuse en inhibant les voies conduisant à la migration et la prolifération des SMCs, de même qu’ils devraient modifier les propriétés de l’ECM, d’où une fragilisation de la plaque d’athérosclérose
- les RCCs modifient et inhibent les chaperonnes ce qui devrait favoriser la mort des macrophages dans le core lipidique et des SMCs dans la chape fibreuse, et donc déstabiliser les lésions .
- les études protéomiques et lipidomiques des sous-fractions d’HDLs permettront d’identifier des biomarqueurs du stress carbonyle dans ces lipoprotéines et de corréler ces marqueurs à la perte d’activité antiathérogène des HDLs et à la sévérité de l’atteinte vasculaire.