Suppléance bioartificielle pour l'insuffisance hépatique – SUPPLIVER

SUPPLIVER se positionne dans le domaine de la suppléance hépatique par une approche d’ingénierie tissulaire. Alors que les atteintes hépatiques constituent une cause majeure de mortalité au niveau mondial, le seul traitement efficace à l’heure actuelle en cas de déficience massive est la transplantation hépatique. Devant la pénurie de greffons disponibles, des organes artificiels ou bioartificiels sont en cours de développement. Les premiers substituts purement artificiels sont désormais commercialisés, mais ne sont pas toujours efficaces pour remplacer les fonctions multiples du foie. Les systèmes bioartificiels testés en clinique jusqu’à présent n’ont pas été très diffusés, pour un certain nombre d’écueils liés notamment à l’emploi de cellules animales ou de lignées cellulaires, aux performances limitées observées, et aux difficultés logistiques de mise en œuvre.
L’originalité fondatrice du projet SUPPLIVER provient du choix d‘encapsuler les cellules hépatiques humaines dans une structure poreuse sphérique (des billes d’alginate modifié ou non), à la place des techniques plus classiques basées sur l’emploi de fibres creuses. Par cette approche, il devient alors possible de préparer un nombre suffisant d’hépatocytes humains encapsulés, prêts à l’emploi, et cryopréservés pour un stockage sur du long-terme. Les cellules encapsulées peuvent ensuite être soit mises en contact avec le plasma du patient au sein d’un bioréacteur à lit fluidisé, qui optimise les transferts de matière et les fonctions du tissu reconstruit (concept extracorporel), soit implantées.
Pour mener à bien ce projet par essence pluri-disciplinaire, l’UMR CNRS 6600 de l’Université de Technologie de Compiègne (UTC) et coordinatrice s’est rapprochée du Centre Hépato-Biliaire de Villejuif (Inserm U785) afin d’associer les approches de bioingénierie/biomatériaux et les expériences cliniques. L’encapsulation d’hépatoytes humains (primaires dans un premier temps, puis issus de cellules couches dans un second temps) sera réalisée par l’UTC en collaboration avec l’Inserm U1040, localisée sur l’Institut de Recherche en Biothérapie de Montpellier, avec la société Kaly-Cell et la Biobanque de Picardie (WP2). En plus de l’optimisation du biomatériau et des phénomènes de transfert de matière y prenant place, il est proposé de tester le bénéfice d’une protéine cyto-protectrice, l’HIP/PAP, très bien étudiées pour ces effets sur la régénération tissulaire par l’Inserm U785.
En parallèle, la Biobanque de Picardie se charge de développer les techniques et protocoles de cryopréservation et de décongélation des hépatocytes encapsulés (WP3). Un dispositif complet de circulation extracorporelle sera conçu et développé (WP4) par le centre de recherche de la société Gambro/Hospal, un des deux leaders mondiaux de l’épuration plasmatique. Ce centre de recherche a notamment fait évoluer le moniteur PrismaFlex® très utilisé dans les services de réanimation, pour y inclure différents modules, tels que le foie artificiel MARS®. Ce nouveau dispositif sera testé ex vivo, puis sur un modèle de gros animal, par le Centre Hépato-Biliaire de Villejuif (WP5). Les essais d’implantation de billes seront effectués à Montpellier (WP6) sur un modèle murin. Enfin, pour s’assurer tout au long du projet de l’adéquation des méthodes et protocoles avec une future utilisation clinique, la société Kaly-Cell, spécialisée dans la collecte et la culture d’hépatocytes primaires, assurera la rédaction des protocoles conformes à une production GMP (good manufacturing practice) (WP7), permettant d’obtenir l’accord des instances de réglementation.
A l’issue de SUPPLIVER, nous disposerons :
- d’un stock important de cellules encapsulées et cryopréservées,
- d’un dispositif extracorporel complet, incluant le bioréacteur et les cellules encapsulées, prêt pour l’étude clinique de phase I
- d’un protocole d’implantation des cellules encapsulées pour effectuer les essais pré-cliniques chez le gros animal.