Nouveaux modèles et développement de biomarqueurs de toxicologie placentaire humaine appliqués aux polluants environnementaux (le benzo(a) pyrène et le phtalate (MEHP)) – PLACENTOX

Pendant la grossesse, l’exposition aux contaminants chimiques environnementaux peut conduire à des effets néfastes sur le déroulement de la grossesse et le développement du fœtus humain. Les toxiques incriminés sont susceptibles d’agir directement sur le fœtus mais aussi via des effets sur le placenta dont les nombreuses fonctions sont indispensables pour le bon déroulement de la grossesse et le développement du fœtus. La nature des effets délétères des contaminants environnementaux sur le placenta ainsi que celle des cibles géniques et des mécanismes moléculaires et cellulaires impliqués restent cependant pu ou mal connus.

La cellule clé du placenta est la cellule trophoblastique. Ces cellules vont se différencier in vitro spontanément en cellules syncytiotrophoblastiques qui sont le lieu de toutes les fonctions d’échange et hormonales du placenta. Les cultures primaires de cellules trophoblastiques à différents termes de grossesse représentent par conséquent une source unique de matériel cellulaire de type placentaire humain pouvant être exposé in vitro à des polluants environnementaux et permettant donc de caractériser la réponse placentaire à ces contaminants tout au long de la grossesse dans l’espèce humaine. L’utilisation de cultures de cellules placentaires aux premier et dernier trimestres de grossesse est une des pistes à privilégier pour analyser la réponse des tissus placentaires à l’exposition aux contaminants environnementaux tout au long de la grossesse.

L’objectif de notre projet est de mettre en place les bases moléculaires de la toxicologie placentaire en utilisant deux polluants, le benzo(a)pyrène et le MEHP, métabolite du phtalate DEHP. Le projet sera réalisé à la fois sur 1) des modèles in vitro avec des cultures de premier trimestre (terme précoce et terme tardif) et des cultures de placenta à terme, ce qui permettra de prendre en considération la complexité du placenta humain tant sur le plan de la spécificité de son développement que sur le plan de sa physiologie qui varie tout au long de la grossesse et sur 2) un modèle dynamique restituant les conditions physiologiques du fonctionnement du placenta à terme. Ce projet de toxicologie placentaire utilisera des techniques biologiques spécifiques à la physiologie placentaire humaine et des techniques analytiques de spectrométrie de masse.

Ce projet entièrement novateur repose sur l’expertise internationalement reconnue de la physiologie placentaire pour le partenaire 1 et sur les approches de toxicologie expérimentale et d’analyse par spectrométrie de masse des protéines et métabolites pour le partenaire 2. La faisabilité de ce projet est assurée par 1/ l’équipement spécifique de l’Institut Universitaire «Médicament, Toxicologie, Chimie et Environnement» (IMTCE) 2/ la maîtrise technologique des équipes impliquées au sein de la Faculté de Pharmacie 3/ le réseau thématique PremUp (www.premup.org) qui permet l’accès aux prélèvements biologiques placentaires, quel que soit le terme de grossesse. Ce projet permettra d’établir des liens étroits entre ces deux équipes au sein de l’IMTCE de Paris Descartes dont l'objectif est d'animer les interfaces entre la chimie, la biologie et la pharmaco-toxicologie qui sont des thèmes au cœur de ce projet.

Les données obtenues pourront s’intégrer à long terme dans un cadre pluridisciplinaire, faisant appel à la toxicologie cellulaire et moléculaire, à la pratique médicale (suivi de grossesse et développement de l’enfant) et à l’épidémiologie. L’objectif est en s’appuyant sur des bases scientifiques et une approche multidisciplinaire de donner des recommandations sur l’environnement de la femme enceinte.