Agents de contraste ultrasonore et nanométriques pour l’imagerie et le traitement médical. – ACUNIT

Dans ce projet nous désirons profiter de la structure anormalement perméable des vaisseaux produite par l'angiogenèse pour des applications d'imagerie ultrasonore et thérapeutiques. Pour cela nous avons commencé à développer de nouveaux agents de contraste ultrasonore nanométriques (nACU) capables de traverser la vascularisation tumorale et possédant simultanément les trois fonctions suivantes: agent de contraste pour l'imagerie, sonde ciblée et cargo de principes actifs. Ces nACU seront un outil de diagnostique novateur qui ciblera la vascularisation plutôt que les cellules tumorales et sera adapté pour la libération induite de principes actifs par ultrasons.
Outre le cancer, l'angiogénèse pathologique est aussi impliquée dans différentes phases de maladies inflammatoires, telles que les désordres oculaires ou les maladies auto-immunes. L'interférence thérapeutique avec le développement vasculaire offre donc une perspective d'application clinique plus large.
Pour atteindre ces buts les nACU devront être :
1.stables in vivo (> 24h) afin de favoriser leur accumulation sur le sites à traiter
2.biocompatibles et biodégradables
3.capables d'augmenter le signal ultrasonore
4.capables d'encapsuler des principes actifs hydrophobes
5.être détruits par une onde ultrasonore de forte intensité afin d'induire la libération du principe actif.
La première 1, un prérequis pour l'application thérapeutique, est l'une des plus difficiles à obtenir. Les agents de contraste ultrasonore (ACU) commerciaux ne sont pas adaptés à cause de leur courte durée de vie (<10 min). Pour surmonter cet obstacle, notre consortium a développé des candidats originaux et stables de nACU. Nos résultats préliminaires montrent que ces nACU sont capables de rétrodiffuser une part significative du signal incident de faible intensité ultrasonore et qu'ils sont détruits par une onde ultrasonore de forte puissance.
Une autre limitation des ACU commerciaux est le manque de caractérisation de leurs propriétés physiques qui empêche leur optimisation par des modifications de leur structure chimique. Ceci limite l'interprétation des données expérimentales et empêche une compréhension aboutie du mécanisme d'interaction entre les nACU et les ultrasons. En conséquence il n'existe pas de modèles théoriques ou numériques permettant de prédire avec justesse le comportement acoustique des nACU à partir de leurs propriétés physiques.
Un avantage de notre consortium réside dans le fait qu'il est composé d'experts dans des mesures précises des propriétés physiques de particules nanométrique. Cet avantage est accru grâce au savoir faire des chimistes du consortium qui ont obtenu un contrôle précise et inégalée à ce jour de chaque paramètre pertinent à la fois, par des modifications chimiques.
Ceci permettra de mesurer systématiquement les propriétés physiques et acoustiques correspondant à chaque modification apportée soit à la capsule, soit au cœur du nACU. Ces mesures donneront une relation entre les diverses propriétés et aideront à effectuer des simulations et améliorer les modèles analytiques. Cette approche conduira à une meilleure optimisation de la conception des nACU.
Finalement, des principes actifs hydrophobes et anti-angiogéniques seront encapsulés dans les nACU optimisés et leur libération induite par ultrasons sera étudiée.
Ces études systématiques seront conduites in vitro. Cependant l'efficacité des nACU optimisé sera testée in fine par des études préliminaires in vivo sur différents modèles tumoraux avec des échographes. Elles utiliserons une méthodologie d'ultrasonographie d'augmentation de contraste dynamique et spécifique, développé à l'institut Gustave Roussy, qui permet une quantification des ACU après une injection d'un bolus. Pour permettre une meilleure accumulation des nACU dans les tissus angiogéniques, la formulation des nACU pourra être renforcé par des ligands peptidiques contenant la séquence RGD dont l'affinité pour la neovascularisation a déjà été démontrée.