Synthèse totale des amphidinolides C, C2 et F: Des produits naturels d'origine marine prometteurs dans la thérapie anti-cancéreuse. – AMPHICTOT

Les produits naturels ont toujours été une source de médicaments ou de candidats-médicaments. En particulier dans le traitement contre le cancer, de très importantes molécules ont pu voir le jour suite à leur découverte à partir du milieu naturel. Les exemples les plus connus en France sont les taxoïdes et les alcaloïdes de Vinca isolés respectivement de l’if et de la pervenche de Madagascar (ex : Taxotere et Navelbine). En parallèle de la recherche de produits naturels d’origine terrestre qui continue d’être une source majeure de nouveaux candidats médicaments, des produits naturels d’origine marine montrant des diversités fonctionnelles variées sont également à l’origine de médicaments notamment anticancéreux (Cytarabine ou Yondelis). Les écosystèmes fragiles et complexes dans lesquelles sont isolés ces produits d’origine marine ne permettent pas une culture intensive pour l’extraction. La seule solution envisageable est la synthèse totale mais la tache est malaisée du fait de la complexité structurale de ces molécules, ce qui signifie que l’obtention de ces produits naturels d’origine marine doit s’inscrire dans un programme de recherche ambitieux.
Les amphidinolides sont un groupe de produit naturels d’origine marine isolés des dinophlagellés Amphidinum sp. Kobayashi et al. ont caractérisé plus de 30 membres de cette famille depuis 1986, la plupart montrant une cytotoxicité potentielle contre des lignées de cellules humaines cancéreuses. Les synthèses de plusieurs membres de cette classe ont été rapportées, dont plusieurs ont permis une réattribution de leur stéréochimie. L’amphidinolide C est l’un des membres les plus cytotoxiques de cette famille, montrant des cytotoxicités in vitro de 5.8 et 4.6 ng/ml contre le lymphome murin L1210 et les cellules KB de carcinomes epidermoïdes respectivement alors que ses congénères de structures très semblables, les amphidinolides C2 et F ont une activité 1000 fois réduite sur ces mêmes cellules. Déjà plusieurs travaux rapportant les efforts dans la synthèse des amphidinolides C, C2 et F ont été publiés, sans que leurs synthèses totales n’aient été toutefois accomplies. L’objectif principal de ce projet est de synthétiser les amphidinolides C, C2 et F à travers une stratégie convergente à 3 fragments dont un a été récemment préparé. Les motifs THF présents dans ces molécules seront notamment synthétisés par des méthodologies développées au laboratoire. Au delà de cet objectif prioritaire, d’autres objectifs secondaires seront abordés. Nous devrons élaborer une stratégie efficace pour être capable de préparer les amphidinolides C, C2 et F en grande quantité pour mieux évaluer leur potentiel anticancéreux. Une évaluation biologique d’intermédiaires avancés et d’analogues sera réalisée. Des études RMN permettront de confirmer ou non la structure des produits naturels et de déterminer leur conformation en solution.