Nouveaux Processes multicomposants radicalaires – RAD-MCR

Les oléfines constituent une matière première bon marché issue du pétrole dont la transformation chimique fournit un accès à une grande variété de composés chimiques entrant dans la composition de produits finis commercialisés et utilisés quotidiennement. L’élaboration de ces oléfines s’opère le plus souvent via l’utilisation de catalyseurs à base de métaux rares (palladium, platine,….) dont les sources d’approvisionnement sont en voie de tarissement. Dans le cadre de ce programme de recherche, notre laboratoire a proposé de nouvelles voies d’élaboration de ces oléfines en utilisant des méthodes s’affranchissant de l’utilisation des métaux. La technique utilisée, dite radicalaire permet d’assembler plusieurs molécules en une seule réaction chimique. Le gain de temps et de matière constitue l'avantage principal de ce type d'approche lequel répond parfaitement aux principes de la chimie verte. Cette stratégie évite en effet les purifications multiples et la consommation importante de solvants et de réactifs occasionnées par l'approche dite multi-étapes. Elle minimise par ailleurs la production de matières secondaires indésirables.

Ce projet a permis le développement d’une nouvelle méthode de transformation des oléfines résultant d’un assemblage entre une oléfine et deux constituants chimiques liés par une méthode dite radicalaire. Cette approche est économe en termes d’opération puisque plusieurs liens carbone-carbone et carbone-hétéroatome (oxygène, azote) sont formés successivement en une seule étape (dans un seul réacteur) à partir de molécules distinctes (briques élémentaires). De nouvelles molécules ont ainsi été générées puis élaborées à leur tour afin d’accéder à des cibles pouvant ultérieurement servir d’intermédiaires dans la synthèse de principes actifs de médicaments.

Les résultats obtenus dans le cadre de ce projet ont permis le développement de collaborations internationales et notamment l’échange de jeunes chercheurs entre le laboratoire Français et des universités étrangères (e.g. le Programme d’Actions intégrées Franco-Japonais (Sakura) en collaboration avec le Prof. I. Ryu à Osaka “Development of Novel Multi-Component Radical Reactions and their application to Microflow Synthesis« ou encore le le Programme d’Actions intégrées France-Allemagne (Procope). Collaboration avec le Prof. M. Heinrich (University of Erlanger-Nuremberg) “Photocatalyzed Free-radical Reactions »

Ce travail de recherche a conduit à plusieurs publications dans des revues de renommées internationales (notamment « Organic Letters » un journal de la société Américaine de Chimie) mais également à un chapitre d’un ouvrage dédié à la chimie des réactions multicomposés et un chapitre dans la revue « Techniques de l’Ingénieur » destiné à un public plus large. Le chercheurs impliqués dans ce travail ont communiqué ces travaux dans plusieurs congrès nationaux (Les Journée de Chimie Organique (JCO), Palaiseau) et internationaux (XXIII French-Japanese Symposium on Medecinal and Fine Chemistry, Nagasaki (Japan). Les résultats obtenus ont également fait l’objet de conférences données par le porteur de projet dans le cadre de symposium en France, en Allemagne (17th International Symposium on Organosilicon Chemistry (ISOS XVII). Berlin, Germany, 03-08/08/2014) et au Japon (The 9th International Symposium on Integrated Synthesis - ISIS-9, Awaji island, Hyogo, Japan, November 14-15, 2014).

Les réactions multicomposants (MCR) ont attiré récemment l’attention, ces processus offrant un accès efficace à un large éventail de diversité moléculaire en un nombre limité d’opérations. Alors que les MCRs basées sur des réactions ioniques ou organométalliques jouissent d’un certain intérêt, tel n’est pas le cas des réactions multicomposants basées sur des processus radicalaires. Dans ce projet, nous proposons deux nouveaux processus radicalaires 3-composants nommés carbo-alcénylation et alcynylation. Ces réactions sont basées sur le couplage entre une espèce radicalaire électrophile, générée à partir de l’halogénure ou xanthate correspondants, d’une oléfine riche en électron et d’un accepteur pauvre en électron (sulfones insaturées ou nitrooléfines). Dans une première partie, la nature des différents partenaires sera variée de manière à déterminer le meilleur système réactionnel. En parallèle, des calculs DFT seront réalisés afin d’établir une échelle de réactivité entre les différents composants et d’étudier le mécanisme d’addition de radicaux nucléophiles sur des vinyl- et alcynylsulfones. Les échelles de réactivité expérimentales et théoriques seront comparées afin d’établir un outil prédictif pour ces MCR radicalaires. Une version diastéréréocontrolée des deux processus ci-dessus sera ensuite développée à l’aide d’allylsilanes et d’alcools allyliques chiraux, offrant ainsi un accès à des composés énantioenrichis. Nous envisageons aussi, comme objectif à plus long-terme, de développer des carbo-alcénylation et alcynylation énantiocontrolées organocatalytiques. Ces processus n’ont pas de précédent dans la littérature et apparaissent comme des défis. On étudiera donc dans un premier temps une version énantiosélective d’une réaction de carbo-oximation que nous avons développée récemment. Les carbo-alcénylation et alcynylation énantiocontrolées seront ensuite étudiées sur la base de ces résultats préliminaires. A cet effet, on étudiera l’activation du précurseur radicalaire électrophile et/ou de celle de l’accepteur, à l’aide d’acides de Bronsted et de Lewis. La dernière partie de ce projet sera consacrée au développement de nouveaux processus domino impliquant deux MCR successives. Notre objectif est de réaliser ces post-fonctionnalisations en un seul pot, l’adduit généré durant la première MCR servant de nouveau composant dans la deuxième MCR. Trois différents types de processus domino seront étudiés. En premier lieu, on étudiera un processus domino carbo-alcénylation/addition-1,4-/oléfination, basé sur les réactions d’oléfination de Julia et de Horner-Emmons. En utilisant des acylsilanes comme précurseurs radicalaires, on développera également une cascade inédite ou l’addition-1,4 d’un nucléophile sur une vinlysulfone, suivie d’une cyclisation sur l’acylsilane déclenchera un réarrangement de Brook, pour finalement conduire à des éthers d’énols silylés fonctionnalisés. Finalement, un troisième processus domino sera développé, d’après la séquence : réaction de Michael intramoléculaire/cyclisation/oléfination donnant accès à de nouveaux systèmes cycliques ou polycycliques insaturés. Ces processus domino seront testés sur des composés modèles avant que leur utilité ne soit démontrée via des synthèses directes de composés naturels simples. En résumé, nous souhaitons développer de nouvelles additions radicalaires de fragments carbonés fonctionnalisés sur le système-pi d’oléfines non activées. De tels processus conduisent à la formation de deux liaisons C-C et la génération d’un centre stéréogène, dont la stéréochimie devrait être contrôlée par organocatalyse. Dans l’ensemble, ce programme traite des aspects fondamentaux de la chimie radicalaire, tels que la réactivité des oléfines et l’énantiocontrôle lors de la formation de liaisons C-C en conditions radicalaires.