Nanoparticules de MOFs pour le traitement des infections par le VIH et infections bactériennes associées – VIRMIL

Des nanoparticules biodégradables de solides hybrides poreux (MOFs) avec une taille de pore adéquate, une composition non toxique (Fe, Ca, Mg et acide carboxyliques), des topologies différentes (tunnels, cages), à charpente rigide ou flexible, seront élaborées. Nous réaliserons en priorité les nanoparticules de MOFs déjà répertoriés et dans un second temps étudierons la possibilité de réaliser d’autres nanoparticules de MOFs décrits uniquement à l’échelle micrométrique à ce jour. La synthèse de nanoparticules de MOFs obtenus à partir de ligand bioactifs sera évaluée avec plusieurs molécules d’intérêt. La dégradabilité de ces nanoéponges sera étudiée en conditions physiologiques simulées en parallèle avec une étude de la stabilité des suspensions de nanoparticules. Dans une second étape, une étude préliminaire de l’encapsulation et la libération de plusieurs principes actifs d’intérêt pour le traitement du SIDA tels que les molécules anti-rétrovirales (AZT-TP, Efavirenz (EFV) and delavirdine (DLV) ou une combinaison d’entre elles pour reconstituer la trithérapie) ou celles adaptées au phénomène de résistance aux traitement anti-bactériens (antiberculeux : ciprofloxacine, isoniazid...) seront testés. Des méthodes de modélisation moléculaire (QSAR pour Quantitative Structure Analysis Relationship) seront utilisées pour prédire le meilleur solide poreux pour encapsuler la molécule active d’intérêt. A partir de ces résultats préliminaires (encapsulation, stabilité…), une sélection de 2 ou 3 MOFs sera synthétisée sous forme de nanoparticules fonctionnalisées en surface avec différentes molécules (PEG, Ig-G…). Les interactions entre ces molécules et les nanoéponges et les mécanismes de libération seront analysés par calorimétrie et modélisation moléculaire. Une méthodologie de préparation de formulation et de conservation des nanoéponges sera établie pour les systèmes les plus prometteurs. Finalement, la synthèse de nanoéponges « marquées » (fluorescence ou radioactivité) aidera à l’analyse du passage des barrières physiologiques par les nanoparticules. Nous étudierons également la cinétique et mécanisme d’internalisation cellulaire des nanoparticules. Le mécanisme de la libération des principes antimicrobiens e.g AZT-TP à partir des nanoéponges ainsi que la toxicité in vivo et la biodistribution des nanoparticules chargées en principe actif constitueront la dernière étape de ce projet.