– MOBIDIQ

Pour répondre aux enjeux de compréhension de l’évolution des maladies et du calcul de la probabilité d’évènements d’intérêt, on doit développer des modèles statistiques dynamiques. Ces modèles doivent rendre compte de la probabilité d’évènements ponctuels comme l’apparition d’une maladie et aussi de l’évolution d’un marqueur quantitatif comme le score à un test cognitif. Le premier type de phénomène requiert l’utilisation de la théorie des processus de dénombrement et des processus multi-états, le second type peut être abordé par des modèles à effets mixtes faisant intervenir des éléments latents et en particulier des modèles à classe latente. On considère également des modèles conjoints pour ces deux types de phénomènes. Les modèles comprennent des paramètres ou des fonctions inconnus qu’il faut donc estimer à partir d’observations. Les observations sont souvent incomplètes : par exemple les temps auxquels les évènements d’intérêt se produisent ne sont pas observés exactement. L’estimation des paramètres soulève donc des problèmes théoriques et des problèmes de calcul numérique. Nous avons contribué à résoudre certains de ces problèmes. Nous avons développé des modèles spécifiques pour les infections nosocomiales et la maladie d’Alzheimer. Les calculs doivent être programmés et les méthodes rendues diffusables. Le cœur de la programmation a été fait en Fortran 90 et des interfaces et programmes annexes ont été écrits pour une utilisation avec le logiciel R, qui est un logiciel gratuit largement utilisé par les statisticiens.

Nous avons contribué à améliorer l’inférence pour des modèles dynamiques semi-paramétriques. Nous avons aussi étudié les biais encourus dans l’estimation des paramètres lorsque l’on ne tenait pas compte de la complexité du problème et du caractère incomplet des observations. En particulier nous avons mis en évidence les différences obtenues lorsque nous modélisons l’apparition de la maladie d’Alzheimer (ou de la démence) par un modèle de Cox ou par un modèle multi-état dans lequel nous tenons compte du caractère incomplet des observations (appelé censure par intervalle).
Nous avons développé des modèles pour les infections nosocomiales qui ont permis en particulier de déterminer la mortalité attribuable à la pneumonie associée à la ventilation assistée (VAP). Nous avons développé des modèles pour la maladie d’Alzheimer, et plus généralement pour la démence. En modélisant conjointement la démence, avec un état latent représentant un état pré-dément, et les scores aux tests cognitifs nous avons étudié l’hypothèse d’un effet de l’infection par le virus de l’Herpès. Une forte association entre la présence d’anticorps contre ce virus et le déclin cognitif ainsi que la transition vers la démence a été trouvée. Dans le contexte de la maladie d’Alzheimer, nous avons aussi démontré que les paramètres associés à des facteurs de risque de déclin cognitif pouvaient être largement biaisés (et les conclusions erronées) lorsque les propriétés métrologiques des mesures de cognition n’étaient pas correctement prises en compte.
Enfin, trois packages ont été développés ou étendus dans le logiciel R et sont accessibles gratuitement sur le site du cran (comprehensive R archive network). FRAILTYPACK permet de traiter des évènements récurrents ou groupés ; lcmm met en œuvre des extensions des modèles mixtes par la technique des classes latentes et processus latents, et SmoothHazard permet de traiter des modèles muti-états avec données incomplètes.

Les modèles dynamiques complexes sont de plus en plus utilisés. Les progrès théoriques et les programmes que nous développons permettront une plus large diffusion de ces approches. Nous continuerons à développer ces aspects. Ces modèles permettent de mieux comprendre l’apparition d’une démence et de mettre en évidence l’effet de facteurs de risque tels qu’une infection par le virus de l’Herpès, ce qui peut avoir des conséquences sur la prévention et la thérapeutique. Les modèles pour l’infection nosocomiale permettront de développer un « calculateur de risque » qui permettra de calculer les risques de différents évènements en service de réanimation.

La production scientifique concerne les aspects méthodologiques comme l’étude de la variance des estimateurs dans une approche semi-paramétrique basée sur la vraisemblance pénalisée (pré-publication dans Arxiv) et l’étude des biais encourus par les méthodes ne traitant pas toute la complexité des évènements multiples et des données incomplètes (article dans International Journal of Epidemiology) ou ne prenant pas en compte les spécificités des tests cognitifs (article dans American Journal of Epidemiology), ainsi que les aspects de prédiction dans les modèles multi-états (article dans Statistical Methods in Medical Research). Deux articles ont été publiés concernant l’utilisation de modèles multi-états dans l’étude des infections nosocomiales (BMC Medical Research et Biometrical Journal). Trois articles concernant l’application des modèles dynamiques pour l’étude de la démence ont été écrits et soumis pour publication. Des articles sur les logiciels R sont en cours de soumission ou finalisation. Les résultats du projet, incluant la production de logiciels R, ont été présentés dans de nombreuses conférences nationales et internationales.