MALZ - Maladie d'Alzheimer et Maladies Apparentées

Déficits synaptiques et neuroinflammation dans un modéle murin de la maladie d’Alzheimer – SynflAD

Résumé de soumission

Ce projet porte sur l'étude des liens entre le dysfonctionnement synaptique, l'un des signes précoces de la maladie d'Alzheimer (MA), et la neuroinflammation qui contribue à son déclenchement et à sa chronicité. Le peptide ß-amyoïde (Aß), qui s'accumule dans le cerveau des patients atteints de MA, altère la transmission synaptique glutamatergique et déclenche une neuroinflammation. Ce projet se propose de mieux comprendre les mécanismes et les causes de l'altération de la transmission synaptique dans un modèle murin de MA, les souris APP/PS1, qui présentent des déficits cognitifs précoces. D'autre part, ce projet a pour objectif de déterminer les relations causales entre neuroinflammation et altération de la transmission synaptique dans ce modèle de MA.
Nous proposons de caractériser les déficits structraux et fonctionnels de la transmission synaptique glutamatergique dans les cellules pyramidales de CA3, avec une attention particulière pour les synapses des fibres moussues, dans un modèle de MA, la lignée de souris doublement transgénique APP/PS1. Au delà du choix de CA3 pour cette étude, l'originalité de notre approche par rapport à tous les travaux précédents tient à notre capacité d'analyser en détail les déficits synaptiques, ex vivo, à différents stades d'évolution de la "pathologie" chez l'animal, en examinant des paramètres qui ont été peu ou pas étudiés: plasticité présynaptiques, déséquilibres d'expression des récepteurs du glutamate, plasticité des réponses synaptiques NMDA. D'autre part, à travers cette étude, nous chercherons à comprendre quel est l'impact des mécanismes neuroinflammatoires sur l'acquisition de déficits synaptiques. Finalement, nous ferons des tentatives pour réduire les déficits synaptiques chez l'animal par l'administration de nouvelles molécules anti-inflammatoires et d'un traitement utilisé en clinique, la mémantine dont le mécanisme d'action dasn le cadre de la MA reste mal connu.
Notre laboratoire n'a pas précedemment travaillé sur des projets liés à la maladie d'Alzheimer. Cependant, il semble qu'il y a en France un faible investissement des électrophysiologistes dans cette problématique, et "l'hypothèse synaptique" des déficits cognitifs précoces de la MA a reçu très peu d'attention dans notre pays. Nous souhaitons vivement mettre durablement notre expertise de physiologiste synaptique et de biologiste cellulaire au service de la recherche dans le domaine de la maladie d'Alzheimer.
Ce projet devrait nous permettre d'établir les bases d'une étude des déficits synaptiques au cours de l'âge dans un modèle murin de MA, qui pourront être corrélés aux déficits cognitifs. Ce travail permettra de mieux comprendre comment l'accumulation de peptide ß-amyloïde chez l'animal affecte les différents paramètres de la transmission synaptique. D'autre part, ce travail établira des ponts entre déficits synaptiques et neuroinflammation, deux éléments clefs de la pathologie.

Coordinateur du projet

CENTRE NATIONAL DE LA RECHERCHE SCIENTIFIQUE - DELEGATION AQUITAINE LIMOUSIN (Divers public)

L'auteur de ce résumé est le coordinateur du projet, qui est responsable du contenu de ce résumé. L'ANR décline par conséquent toute responsabilité quant à son contenu.

Partenaire

CENTRE NATIONAL DE LA RECHERCHE SCIENTIFIQUE - DELEGATION AQUITAINE LIMOUSIN

Aide de l'ANR 297 000 euros
Début et durée du projet scientifique : - 36 Mois

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