Nanoparticules de silice hybride à empreinte moléculaire comme transporteur pH-sensible de prodrogues – NanoMIS

Aujourd'hui, la principale forme de chimiothérapie est focalisée sur les drogues cytotoxiques. Ce sont des composés chimiques essentiellement toxiques pour les cellules qui grandissent et se divisent rapidement, ce qui est le cas des cellules cancéreuses. Malgré un passé assez lourd d’utilisation et de développement de nouvelles drogues afin d’améliorer le succès clinique de la guérison, l’échec des traitements est malheureusement encore trop fréquent. Le problème majeur des drogues cytotoxiques anticancéreuses vient d’un manque important de spécificité lors de la biodistribution et par conséquent des effets secondaires qui en découlent provoqués par l’attaque de la drogue, aussi bien, des cellules cancéreuses que des cellules saines.

L’anticancéreux 5-fluorouracil (5-FU) sélectionné, appartient à la classe des médicaments antimétabolites, analogue de la pyrimidine, avec un large spectre d’activité contre les tumeurs du tube digestif, du pancréas, des ovaires, du foie, du cerveau, du sein, du colon…
Pour être actif, le 5-FU doit être métabolisé dans la cellule en subissant les mêmes réactions enzymatiques que les nucléotides normaux pour être incorporé dans l’ADN et l’ARN et ainsi induire l'arrêt du cycle cellulaire et l’apoptose. Du fait de son métabolisme rapide dans le corps, le maintien de la concentration thérapeutique en 5-FU nécessite une administration à haute dose, et continue, rendant alors bien réel le risque de dépassement de la concentration limite provoquant de sévères effets toxiques.
La thérapie par le 5-FU doit donc être améliorée en limitant les risques de toxicité.

Une première approche pour contrer cette toxicité est celle de la prodrogue qui consiste à modifier chimiquement le 5-FU pour obtenir un composé beaucoup moins actif voire inactif. La prodrogue est après administration métabolisée, soit suite à une dégradation chimique spontanée soit enzymatiquement, pour donner la drogue active.

Une seconde approche consiste à faciliter l’accumulation spécifique de l'agent anticancéreux dans les régions infectées par des tumeurs malignes. Le fait de localiser spécifiquement le 5-FU dans les tissus ciblés et de le « protéger » jusqu’à l’atteinte de la cible doit également permettre une amélioration de son profil pharmacocinétique. Dans ce sens, l’association du 5-FU à une matrice « transporteuse et protectrice » jusqu’à la tumeur et permettant une libération contrôlée une fois la cible atteinte est donc une approche intéressante pour délivrer sélectivement cet agent actif et donc réduire sa toxicité. Ceci motive donc le développement de nouveaux systèmes transporteurs car, bien que dèjà existants, des améliorations restent nécessaires. Notamment des systèmes plus efficaces, au niveau des capacités de chargement, de non-relargage prématuré, de relargage continu dans la cible et de l’assimilation par les cellules cancéreuses du 5-FU, ont besoin d’être mis au point.

Pour tenter de répondre à ses exigences, nous avons envisagé la préparation de nanoparticules de silice hybride à empreinte moléculaire comme transporteur pH-sensible de prodrogues du 5-FU. Cette approche utilisera des monomères silylés contenant des fonctions organiques capables de retenir la prodrogue par laisons H au cours de la formation du matériau. Afin de permettre l'internalisation, des nanoparticules (NP) de taille inférieure à 300nm seront indispensables. Une fonctionnalisation spécifique de la NP afin de favoriser un ciblage efficace des cellules cancéreuses sera réalisée. Ces NP devraient alors "réagir" aux changements de pH et permettre la libération de la drogue par rupture des liaisons H en milieu acide, conditions de pH que l'on trouve dans les tumeurs (pH 6,8), les endosomes (pH 5,5 - 6) et les lysosomes (pH 4,5-5).