Vers l'Identification des Médiateurs Moléculaires du Stress – TIMMS

Un stress provoque la libération rapide par les surrénales de glucocorticoïdes (GCs) qui participent à l’orchestration des réponses métaboliques, physiologiques et comportementales adéquates en activant le récepteur des glucocorticoïdes (GR), un facteur de transcription. Ce mécanisme permet à l’organisme d’adapter l’expression génique aux variations de l’environnement. Ce système, bénéfique dans son fonctionnement normal, peut se dérégler et aboutir à des réponses inadéquates, associées chez l’Homme à des pathologies graves: l’addiction, la dépression, les troubles de l’anxiété, certains troubles cognitifs. La nature des cellules et les gènes cibles impliqués demeurent méconnus.

L’importance de l’action des GCs, relâchés en réponse au stress, sur le système dopaminergique mésocorticolimbique a été proposée dans la modulation de comportements normaux (motivation, récompense, cognition), et des altérations ce système semblent associées aux troubles comportementaux liés au stress (addiction, anxiété, anhédonie). C’est pourquoi notre projet est focalisé sur la fonction du GR dans le système dopaminergique.

Le GR est ubiquiste. Il est donc essentiel d’arriver à identifier le type cellulaire dans lequel l’activation du GR va influencer un comportement particulier et éventuellement favoriser l’apparition d’une pathologie. Avec cet objectif, nous avons développé des lignées de souris dans lesquelles le gène GR est invalidé ou surexprimé dans, les neurones à dopamine et les deux populations principales de neurones dopaminoceptifs, exprimant les récepteurs de la dopamine D1a ou D2.

Les réponses comportementales de ces souris aux drogues d’abus (sensibilisation, CPP, auto-administration), leur transition vers l’addiction et les comportements influencés par le stress (anxiété, dépression, attention, mémoire de travail) seront étudiés en condition de base, lors de traitements aux GCs, lors d’un stress chronique ou suite à une surexpression ciblée du GR mimant, de façon locale, une réponse au stress.

Selon ce schéma, nous avons récemment démontré que le GR des neurones dopaminoceptifs exprimant le récepteur D1a est essentiel pour la motivation des souris à s’autoadministrer de la cocaïne, alors que celui des neurones à dopamine ne l’est pas. L’invalidation du gène GR dans les neurones D1a (souris GRD1aCre) diminue fortement cette motivation, pas son invalidation dans les neurones à dopamine (souris GRDATCre) (Ambroggi et al., Nat. Neuro 2009). De façon surprenante, les réponses comportementales à la morphine ne sont pas affectées alors qu’elles sont sensibles à la libération de GCs. Cette observation suggère qu’un autre type cellulaire pourrait être impliqué. Des résultats préliminaires indiquent qu’il semble exister une dichotomie complète des rôles du GR en réponse aux drogues. En réponse à la morphine et dans le contexte d’une réponse au stress, le GR des neurones à dopamine est essentiel alors que celui des neurones D1a ne semble alors pas jouer de rôle. Ce résultat devra être confirmé dans d’autres paradigmes de réponse à la morphine.

Selon les modèles pertinents, l’activité des neurones à dopamine et des neurones dopaminoceptifs (libération de dopamine, électrophysiologie in vivo), la plasticité synaptique (électrophysiologie, ramifications dendritiques) seront étudiées pour comprendre les mécanismes cellulaires qui sous-tendent les différences de comportement.
Il sera également essentiel de comprendre les mécanismes moléculaires mis en jeu et donc (i) d’identifier les gènes régulés par le GR, potentiellement responsables des conséquences comportementales et (ii) de comprendre les stratégies développées pour le contrôle de certains de ces gènes par le GR. Ce sera réalisé par une étude comparative des transcriptomes, l’étude de la chromatine par ChIP et l’étude comportementale de mutants conditionnels de gènes partenaires du GR, dont nous disposons déjà.