Récepteurs kaïnate dans des modèles murins d'épilepsie – KAREP

Le projet KAREP explore l'implication d'une famille de récepteurs ionotropiques du glutamate, les récepteurs kaïnate, dans les mécanismes physiopathologiques de l'épilepsie du lobe temporal. Ce projet s'appuie sur l'utilisation combinée de souris mutantes pour des sous-unités de récepteurs kaïnate et d'une sélection d'agents pharmacologiques. La question générale qui est posée concerne l'implication des récepteurs kaïnate activés par son agoniste endogène, le glutamate, dans des modèles murins d'épilepsie du lobe temporal aigus et chroniques. En effet, des travaux récents montrent la formation de synapses aberrantes opérant via les récepteurs kaïnate synaptiques dans le gyrus denté dans un modèle animal d’épilepsie du lobe temporal. Le but ultime est de fournir des pistes pour le développement de nouveaux composés antiépileptiques et de proposer une stratégie thérapeutique originale basée sur l'utilisation de peptides ciblant la mise en place de ces récepteurs au niveau de synapses aberrantes dans le gyrus denté. Par ailleurs, ce projet implique le développement, pour la première fois en France, d'une technologie alliant l'électrophysiologie intracellulaire in vivo sur animal vigile dans un environnement de réalité virtuel. Cette nouvelle approche électrophysiologique permettra d'étudier en détail l'altération du codage temporel observée dans l'hippocampe d'animaux chroniquement épileptiques.
Le projet KAREP combine l'expertise de deux groupes de recherche reconnus au niveau international, qui partagent l'objectif de mieux comprendre le rôle physiopathologie des récepteurs kaïnate dans le cerveau. Le groupe de Christophe Mulle a joué un rôle central dans la caractérisation moléculaire et physiologique de la famille des récepteurs kaïnate (groupe CM). L'équipe de Valérie Crépel est reconnue pour son expertise dans l'étude neurophysiologique des modèles animaux d'épilepsie du lobe temporal (groupe VC), et a fait récemment une découverte importante concernant la présence de récepteurs kaïnate au niveau de synapses aberrantes dans un modèle d'épilepsie chronique. Cette découverte récente en parallèle au développement de nouveaux modèles de souris mutantes (seulement disponibles actuellement dans le groupe de CM) constituent une base très solide pour l'élaboration de ce projet collaboratif et en assurent de très bonnes chances de succès.
Le projet est divisé en 5 tâches:
• Analyser la susceptibilité des souris déficientes pour les sous-unités GluR5, GluR6, GluR7 et KA2, au déclenchement de crises épileptiques et à la neurodégénérescence, dans des modèles aigus d'épilepsie du lobe temporal.
• Evaluer l'efficacité antiépileptique d'antagonistes de récepteurs kaïnate sur des souris contrôle et mutantes.
• Analyser le rôle des récepteurs kaïnate dans le remodelage synaptique du gyrus dentelé dans des conditions d'épilepsie chronique et dans l'hyperexcitabilité induite par les collatérales récurrentes.
• Fournir une preuve de concept pour une nouvelle stratégie thérapeutique ciblant le recrutement et la stabilisation de récepteurs kaïnate au niveau des synapses aberrantes du gyrus dentelé, par une stratégie peptidique.
• Déterminer le rôle des récepteurs kaïnate activés au niveau des synapses aberrantes dans l'altération du codage temporel observé dans des conditions d'épilepsie chronique.
Le projet KAREP constitue une première étude plutôt exhaustive de l'implication des différents sous-types de récepteurs kaïnate dans des modèles aigus et chroniques d'épilepsie du lobe temporal. De plus il pourrait fournir de nouvelles possibilités thérapeutiques en empêchant la formation de synapses aberrantes opérant par les récepteurs kaïnate synaptiques.