Pathogénie du syndrome de Sjögren et des lymphomes compliquant les maladies auto-immunes – PASSAIL

Les maladies auto-immunes touchent plus de 5% de la population générale. Leur physiopathologie fait intervenir une interaction entre facteurs génétiques et facteurs d’environnement. La survenue d’un lymphome B est complication la plus sévère des principales maladies auto-immunes systémiques, polyarthrite rhumatoide, lupus et syndrome de Sjögren primitif (SSp) avec un risque relatif de respectivement 2, 3 et 15 à 20. Le rôle des immunosuppresseurs dans la survenue de ces lymphomes est également discuté.

Nous étudions un modèle de maladie auto-immune le syndrome de Sjögren primitif (SSp) responsable d’une variété de signes systémiques, et qui est l’affection auto-immune se compliquant le plus souvent de lymphome (5% des patients). Dans sa forme primitive, le SSp est la 2ème maladie auto-immune en terme de fréquence derrière la polyarthrite rhumatoïde (prévalence de 0.1 à 0.6%). Un autre intérêt pour le chercheur d’étudier cette maladie comme modèle de maladie auto-immune est que cette affection plus fréquente que le lupus systémique partage avec lui de nombreux mécanismes physiopathologiques, et offre l'avantage d’un accès facile au tissu cible de l'auto-immunité : les cellules épithéliales salivaires par une simple biopsie de la lèvre couramment pratiquée en clinique dans le cadre de la démarche diagnostique.

Un précédent projet ANR (ANR-06-PHYSIO-033-01) nous a permis d’avancer dans la compréhension de la physiopathologie de cette maladie. Nous avons pu démontrer l’implication de l’immunité innée avec l’existence d’une signature interféron et le rôle prédictif de polymorphismes génétiques de gènes de cette voie de l’interféron. Nous avons montré par ailleurs que la stimulation de l’immunité innée par une infection virale des cellules cibles de l’auto-immunité (les cellules épithéliales salivaires) entraînait l’expression et la synthèse de la cytokine BAFF, qui joue un rôle majeur pour activer les lymphocytes B auto-réactifs.

Le projet actuel s’inscrit dans la suite du précédent et utilise toujours comme modèle d’étude de maladie auto-immune le SSp. Nous disposons en effet maintenant d’une cohorte d’environ 700 patients avec ADN et ARN. Le projet actuel vise 3 objectifs principaux :

1- Poursuivre la recherche de facteurs génétiques prédisposant à l’auto-immunité en étudiant le polymorphisme d’autres gènes candidats du fait de leur participation à la voie interféron, à l’activation des lymphocytes B ou à la méthylation. Nous étudierons aussi si la présence d’anomalies épigénétiques, notamment de la méthylation de l’ADN pourrait être plus fréquente dans cette maladie auto-immune.

2- Comprendre les mécanismes de la transition entre auto-immunité et lymphome. Pour cela, nous disposons parmi nos 700 patients atteints de SSp de prélèvements tissulaires de 40 patients ayant présenté une complication de type lymphome. Nous explorerons de nouvelles hypothèses : le rôle d’anomalies du gène A20, un gène clé pour contrôler l’inflammation dépendante de NF-kB, le défaut de sécrétion de TNF par les lymphocytes NK et le rôle des différents agents thérapeutiques anti-TNF.

3- Enfin, compte tenu du rôle majeur de la cytokine BAFF démontré dans le projet précédent, nous étudierons les conséquences immunologiques d’un traitement par anticorps monoclonal anti-BAFF, le belimumab, qui sera utilisé pour la 1ere fois dans cette maladie dans notre département clinique (étude à promotion AP-HP). Nous explorerons également une 2ème approche thérapeutique pour inhiber BAFF dans un modèle murin : une thérapie génique par saut d’exon pour forcer la cellule à sécréter un inhibiteur de BAFF, delta BAFF à la place de BAFF.

Ce projet, en cohérence avec le précédent subventionné par l’ANR, aura des retombées importantes dans le domaine des maladies auto-immunes en explorant de nouvelles anomalies génétiques, le rôle de l’épigénétique, le mécanisme de l’apparition des lymphomes et l’effet d’une thérapeutique ciblée anti-BAFF.