Déterminisme génétique et exploration fonctionnelle et pharmacologique des dégénérescences spinocérébelleuses liées à des mutations de gènes du métabolisme des lipides. – LIGENAX

Les paraplégies spastiques héréditaires (PSH) et les ataxies cérébelleuses (AC) sont des maladies rares du système nerveux appartenant au groupe des dégénérescences spino-cérébelleuses. Il existe des chevauchements cliniques importants entre les différentes entités composant ce groupe de pathologies. Les PSH sont des maladies neurodégénératives qui se traduisent sur le plan clinique par la survenue progressive de troubles de la marche avec raideur et faiblesse musculaire des jambes. Ces affections neurologiques invalidantes sont la conséquence d’anomalies du développement et/ou de la dégénérescence des neurones moteurs du faisceau cortico-spinal. Les AC sont des maladies neurologiques rares caractérisées par une dégénérescence ou un développement anormal du cervelet et/ou de la moelle épinière. Des travaux récents, réalisés en particulier au sein des équipes qui participent au projet LIGENAX, suggèrent le rôle potentiel des anomalies du métabolisme des lipides dans certains sous-types de PSH ou d’AC. Notre projet est centré sur les mutations des gènes CYP7B1 (SPG5) (Goizet et al. 2009), et CYP2U1 (SPG47) et ABHD12 (données non publiées) récemment identifiées et corrélées à ces désordres neurologiques. Etant donné que les données géniques obtenues sont de l’ordre de la corrélation, la seule façon de démontrer un lien de causalité entre mutation et pathologies est d’effectuer une analyse fonctionnelle. Nous proposons de cribler une population importante de patients pour rechercher des mutations supplémentaires dans les gènes sélectionnés, d’analyser les conséquences fonctionnelles de ces mutations sur des modèles cellulaires et chez le poisson zèbre, et d’utiliser ces modèles appropriés pour tester des drogues et des molécules capables de restaurer un phénotype neurologique altéré. Les résultats obtenus devraient également permettre d’augmenter notre compréhension de troubles neurologiques plus communs, dont la caractéristique est de présenter également une dégénération des axones et/ou du cervelet.
Le consortium LIGENAX est composé de 4 équipes :
- Université Bordeaux 1, Pr Babin, partenaire N°1, coordinateur,
- Université Bordeaux 2, Dr Goizet, partenaire N°2,
- INSERM U975, Hôpital de la Pitié-Salpêtrière, Paris, Dr. Stevanin, partenaire N°3.
- IGBMC, Strasbourg, Pr. Koenig, partenaire N°4.
Les partenaires N°2, 3 et 4 ont une expertise hautement reconnue en génétique médicale et humaine. Ces partenaires travaillent depuis de nombreuses années dans l’identification de mutations corrélées avec l’apparition de dégénérescences spino-cérébelleuses. Leur travail en commun a amené à des publications dans des journaux scientifiques de très haut niveau. Le partenaire N°1 est un expert du métabolisme des lipides, incluant l’espèce humaine, mais également en biologie du développement, génomique comparative et neurosciences, et utilise en particulier le modèle poisson zèbre pour ses travaux. Il a collaboré au cours de la dernière année avec les partenaires N°2 et 3 sur les gènes du métabolisme des lipides impliqués dans les PSH et obtenus des données préliminaires fonctionnelles par l’utilisation de ce modèle. Les membres du consortium LIGENAX ont une expertise complémentaire très forte en génétique médicale et humaine (Stevanin G., DR2 INSERM; Durr A., PH; Brice A., PU-PH; Koenig M., PU-PH; Goizet C., MCU-PH), biologie moléculaire et cellulaire (Coupry I., CR1 INSERM; Darios F., CR1 INSERM), et en biologie du développement, génomique, métabolisme des lipides et pharmacologie (Babin P., PU; Knoll-Gellida A., MCU). Quatre personnels techniques et une étudiante en thèse (Tesson C.) sont également attachés au projet. En plus des frais de fonctionnement, un financement post-doc à temps plein est demandé à l’ANR pour Tingaud-Sequeira A., chercheur confirmé en biologie du développement, ainsi que l’équivalent d’un poste d’assistant ingénieur à temps plein pour les 36 mois du projet.