Blanc SVSE 1 - Sciences de la vie, de la santé et des écosystèmes : Physiologie, métabolisme, physiopathologie, santé publique

Rôle d’une MAP3 kinase dans la résistance à l'insuline des tissus périphériques et les anomalies fonctionnelles des cellules beta-pancréatiques au cours du diabète de Type 2 – TPLIRBCELL

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Ce projet fera avancer nos connaissances du réseau de transduction du signal impliqué dans l'inflammation liée à l'obésité et responsable de ses complications. L'identification d'acteurs majeurs impliqués dans la production de cytokines et dans leurs effets délétères pendant l'obésité pourrait permettre de proposer de nouvelles pistes thérapeutiques contre les complications de l’obésité.

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Résumé de soumission

L'obésité est associée à une l'inflammation chronique à bas bruit. Chez les souris et les patients obèses, des macrophages infiltrent le tissu adipeux et les îlots pancréatiques. Dans ces deux tissus, une boucle paracrine entre macrophages et adipocytes ou cellules bêta-pancréatiques entretient l’état inflammatoire aboutissant au dysfonctionnement des adipocytes ou des cellules bêta-pancréatiques. En effet, les cytokines inflammatoires inhibent la signalisation et l’action de l’insuline et dans les îlots pancréatiques elles contribuent à une perte de masse et/ou de fonction des cellules bêta-pancréatiques.
Les récepteurs de l’immunité tels que les récepteurs TLR, IL-1R et TNFR1 activent plusieurs voies de signalisation dont celles des MAP kinases qui sont importantes dans la régulation de l'expression des gènes des cytokines inflammatoires. Elles sont aussi impliqués dans l'insulinorésistance induite par les stress inflammatoires et dans le contrôle de la survie et de la mort des cellules bêta-pancréatiques. Cependant, les MAP kinases sont activées par plusieurs stimulus et sont impliquées dans de nombreux processus biologiques. Ainsi, il est crucial maintenant d'identifier les protéines kinases qui sont responsables de l'activation des MAP kinases spécifiquement par des stimuli inflammatoires. L'activation anormale de ces kinases régulatrices pourrait participer au développement de l’insulinorésistance et aux dysfonctionnements des cellules bêta-pancréatiques induite par l'inflammation. Des candidats potentiels pourraient être les MAP kinase kinase kinases (MAP3 kinase) qui contrôlent l’activation des MAP kinases en aval des récepteurs impliqués dans la production de médiateurs inflammatoires. Nous avons récemment montré qu'une d'entre elles, le MAP3 Kinase Tpl2 est impliquée, dans l'activation des ERK spécifiquement en réponse aux cytokines inflammatoires. Par contre, Tpl2 n’est pas nécessaire à l'activation des ERK en réponse à l'insuline. Nous montrons que l'inhibition de Tpl2 réduit l’effet lipolytique et l'insulinorésistance d'adipocytes induite par les cytokines. Nous avons observé que l’expression de Tpl2 est positivement contrôlée par les cytokines et est augmentée dans le tissu adipeux de souris et de patients obèses (Jager et al, Diabetes, 2010). Ces données suggèrent un rôle de Tpl2 dans l'inflammation du tissu adipeux et dans la résistance à l’insuline in vivo.

Ce projet vise à déterminer si Tpl2 est un nouvel acteur majeur dans l'inflammation du tissu adipeux et des îlots pancréatiques conduisant aux troubles métaboliques associés à l'obésité et au diabète de Type 2. Nos objectifs sont les suivants :

1. Etudier l’implication de Tpl2 dans la réponse inflammatoire des macrophages induite par les acides gras et dans la mort des cellules bêta-pancréatiques induite par les stress inflammatoires et métaboliques.
2. Etudier l'implication de Tpl2 dans les effets délétères de macrophages sur les fonctions adipocytaires et bêta-pancréatiques. Nous évaluerons les conséquences de l'inhibition Tpl2 dans un système de co-culture entre macrophages et adipocytes ou cellules bêta -pancréatiques.
3. Déterminer si des approches classiques ou nouvelles permettant d’inhiber Tpl2 in vivo pourraient améliorer l’insulinorésistance et la fonction bêta-pancréatiques. Nous étudierons d’abord des souris déficientes pour Tpl2 mises sous un régime riche en graisse. Par transfert adoptif, nous déterminerons ensuite l’importance de Tpl2 dans les cellules myéloïdes sur les troubles métaboliques associées à l’obésité.

Ce projet fera avancer nos connaissances du réseau de transduction du signal impliqué dans l'inflammation liée à l'obésité et responsable de ses complications. L'identification d'acteurs majeurs impliqués dans la production de cytokines et dans leurs effets délétères pendant l'obésité pourrait permettre de proposer de nouvelles pistes thérapeutiques contre les complications de l’obésité.

Coordinateur du projet

INSTITUT NATIONAL DE LA SANTE ET DE LA RECHERCHE MEDICALE - DELEGATION PACA (Divers public)

L'auteur de ce résumé est le coordinateur du projet, qui est responsable du contenu de ce résumé. L'ANR décline par conséquent toute responsabilité quant à son contenu.

Partenaire

INSTITUT NATIONAL DE LA SANTE ET DE LA RECHERCHE MEDICALE - DELEGATION PACA
INSTITUT NATIONAL DE LA SANTE ET DE LA RECHERCHE MEDICALE - ADR LANGUEDOC-ROUSSILLON - ADR 8

Aide de l'ANR 369 828 euros
Début et durée du projet scientifique : - 36 Mois

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