Blanc SVSE 1 - Sciences de la vie, de la santé et des écosystèmes : Physiologie, métabolisme, physiopathologie, santé publique

Mecanismes Rénaux des Hypertensions Dépendantes du Chlore – HYPERCLO

Résumé de soumission

Le contenu en NaCl de l'organisme régule le volume extracellulaire, et ainsi, est un des principaux déterminants de la pression artérielle. Les anomalies favorisant la survenue d'une hypertension artérielle, en particulier les mécanismes moléculaires de la sensibilité individuelle au sel de l'alimentation, sont inconnus. Cependant, les études génétiques des syndromes monogéniques caractérisés par une anomalie de la pression artérielle ont clairement démontré que l'hypertension a pour cause, en général, une rétention rénale excessive de sodium dans le néphron distal. Dans cette partie du rein, deux transporteurs de Na+, le co-transport NaCl NCC, inhibé par les diurétiques thiazidiques, et le canal sodium épithélial ENaC, bloqué par l’amiloride sont présents. L’hyperactivité de ces deux transporteurs est responsable d'une hypertension, alors que la diminution de leur activité diminue la pression artérielle. Cette dernière propriété est couramment utilisée en thérapeutique puisque et les diurétiques thiazidiques, qui bloquent NCC, sont l’un des traitements les plus efficaces de l’hypertension artérielle.

Le sodium de l'alimentation est toujours apporté sous forme de NaCl. Alors que de nombreuses études ont analysé le rôle des anomalies du transport rénal de sodium dans l'hypertension, l’impact possible du transport de chlorure a été le plus souvent négligé. Il est pourtant démontré que cet anion est absolument nécessaire à l’effet pro-hypertensif du sodium. De fait, plusieurs études récentes suggèrent que le transport de chlorure à travers les cellules intercalaires du tube connecteur et du canal collecteur (médié par la pendrine) module le volume extracellulaire et la pression artérielle. Nous avons notamment découvert un nouveau mécanisme de l’absorption de NaCl dans les cellules intercalaires, qui implique deux échangeurs chlorure/bicarbonate, l’un dépendant du sodium, l’autre non. De façon remarquable, ce nouveau mécanisme s'est avéré être une cible insoupçonnée des diurétiques thiazidiques. Par ailleurs, la sortie basolatérale du chlorure s’effectue par des canaux chlorure du type ClC-Kb, canaux dont la perte de fonction conduit au syndrome de Bartter-Gitelman (perte de sodium et hypotension), Enfin, un polymorphisme relativement fréquent de ClC-Kb (T481S) est associé à une prédisposition à l’hypertension.

Nous faisons donc l'hypothèse que le transport rénal de chlorure dans le néphron distal est un déterminant majeur de la pression artérielle. Dans ce projet, nous proposons de préciser les mécanismes de l’absorption de chlorure dans les cellules intercalaires et d’évaluer leur impact sur l’excrétion sodée et la pression artérielle. Pour ce faire, le projet combine différentes approches expérimentales en mettant à profit l’expertise spécifique de chacun des partenaires : établissement de lignées de souris transgéniques, analyse des fonctions rénales en cage à métabolisme, microperfusion in vitro de segments de néphron, techniques de biologie cellulaire et moléculaire, électrophysiologie pour l’étude des canaux chlorure. En parallèle, un modèle mathématique de ces nouveaux systèmes de transport sera développé afin de comprendre comment l’arrangement complexe des transporteurs et canaux du néphron distal règle l’excrétion de sodium.

Coordinateur du projet

INSTITUT NATIONAL DE LA SANTE ET DE LA RECHERCHE MEDICALE - DELEGATION PARIS VI (Divers public)

L'auteur de ce résumé est le coordinateur du projet, qui est responsable du contenu de ce résumé. L'ANR décline par conséquent toute responsabilité quant à son contenu.

Partenaire

INSTITUT NATIONAL DE LA SANTE ET DE LA RECHERCHE MEDICALE - DELEGATION PARIS VI
INSTITUT NATIONAL DE LA SANTE ET DE LA RECHERCHE MEDICALE - DELEGATION PARIS VI
INSTITUT NATIONAL DE LA SANTE ET DE LA RECHERCHE MEDICALE - DELEGATION PARIS VI

Aide de l'ANR 506 997 euros
Début et durée du projet scientifique : - 36 Mois

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